Retatrutid naspram tirzepatida: šta ispitivanja pokazuju, a šta ne

Tirzepatid (Mounjaro, Zepbound) je odobrena sedmična injekcija koja aktivira dva receptora za crijevne hormone, GIP i GLP-1. Retatrutid je eksperimentalni lijek kompanije Eli Lilly koji aktivira ta dva receptora i uz njih receptor za glukagon, a nigdje nije odobren. Njegova ispitivanja pokazuju veći prosječan gubitak težine nego što su pokazala ispitivanja tirzepatida, ali rezultati direktnog poređenja još nisu objavljeni, a brojke iz odvojenih ispitivanja ne mogu se direktno porediti.^{1,2,3,9,12,17,13}

Ukratko

Podaci o težini u ovoj tabeli potiču iz različitih ispitivanja provedenih u različito vrijeme na različitim ljudima. Nisu direktno uporedivi i ne pokazuju da je jedan lijek bolji od drugog.^12,17

Kako djeluju

Tirzepatid aktivira receptore za GLP-1 (glukagonu sličan peptid-1) i GIP (inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi), dva hormona koja nastaju u crijevima. Povećava oslobađanje inzulina i snižava glukagon samo kada je šećer u krvi visok, a oba receptora nalaze se u dijelovima mozga koji regulišu apetit.^1,2,3

Retatrutid je također jedna molekula koja se daje kao sedmična injekcija, ali dodaje treću metu, receptor za glukagon. U ranim studijama kompanije Lilly na gojaznim miševima aktivacija receptora za glukagon povećala je potrošnju energije (sagorijevanje kalorija), što se nadovezalo na smanjeni unos hrane koji pokreću djelovanja na GIP i GLP-1. Taj nalaz dobijen je na miševima.^10,11,18

Regulatorni status

• Tirzepatid je u SAD-u odobren kao Mounjaro (dijabetes tipa 2 i smanjenje rizika od srčanih događaja kod visokorizičnih odraslih osoba s dijabetesom tipa 2) i Zepbound (kontrola tjelesne težine i opstruktivna apneja u snu uz gojaznost), a u EU kao Mounjaro (dijabetes tipa 2 i kontrola tjelesne težine).
• Retatrutid nije odobrilo nijedno regulatorno tijelo. Lilly ga naziva ispitivanom molekulom koja se ne može zakonito prodavati ni reklamirati za upotrebu kod ljudi i planira podnijeti zahtjev za odobrenje u SAD-u u prvom kvartalu 2027. godine, nakon što završi paket podataka o proizvodnji (hemija, proizvodnja i kontrole).
• Izvan ispitivanja, Lilly navodi program proširenog pristupa prije odobrenja, u okviru kojeg ljekar koji liječi pacijenta može zatražiti retatrutid za pojedinačnu odraslu osobu s teškom gojaznošću i ozbiljnim komplikacijama koja nije reagovala na najbolji odobreni tretman i ne može se uključiti u ispitivanje.
• FDA kaže da se retatrutid prema saveznom zakonu ne može koristiti u magistralnoj izradi i da nije utvrđeno da je siguran i djelotvoran ni za jedno stanje. Britanska MHRA kaže da retatrutid nema odobrenje u Ujedinjenom Kraljevstvu, pa svako ko ga tamo prodaje to čini nezakonito.^{1,2,3,18,15,4,5}

Najbolji dostupni rezultati za svaki od njih

Tirzepatid, SURMOUNT-1 (New England Journal of Medicine, 2022): 2.539 odraslih s gojaznošću, ili s prekomjernom težinom i komplikacijom povezanom s težinom, a bez dijabetesa, primalo je jednu od tri doze ili placebo tokom 72 sedmice. Prosječna promjena težine bila je -15,0%, -19,5% i -20,9% za pojedine doze naspram -3,1% s placebom, bez obzira na to da li su ljudi prekinuli liječenje (estimand režima liječenja).¹²

Retatrutid, faza 2 (New England Journal of Medicine, 2023): kod 338 odraslih s gojaznošću ili prekomjernom težinom najviša ispitana doza dovela je do prosječne promjene težine od -24,2% nakon 48 sedmica naspram -2,1% s placebom.⁹

Retatrutid, TRIUMPH-1 (faza 3, rezultate je Lilly objavio u maju 2026. godine): 2.339 odraslih s gojaznošću ili prekomjernom težinom i bez dijabetesa liječeno je tokom 80 sedmica. Glavne brojke kompanije Lilly, -19,0%, -25,9% i -28,3% za tri doze naspram -2,2% s placebom, koriste estimand efikasnosti, koji procjenjuje učinak pod pretpostavkom da su svi ostali na liječenju. Kada se računaju svi, bez obzira na pridržavanje liječenja (estimand režima liječenja), brojke su bile -17,6%, -23,7% i -25,0% naspram -3,9%.¹⁷

TRIUMPH-1 je jedno od četiri ispitivanja faze 3 iz programa TRIUMPH, koja su zajedno uključila više od 5.800 ljudi i ispituju i učinke na apneju u snu i osteoartritis koljena. Brojke iz ispitivanja TRIUMPH u ovom članku potiču iz saopćenja kompanije Lilly za medije; Lilly navodi da će detaljni rezultati biti objavljeni u recenziranim časopisima.^11,17,18

Zašto su poređenja između ispitivanja nepouzdana

• Različite analize: Lillyjevih 28,3% zasniva se na estimandu efikasnosti, dok 20,9% iz ispitivanja SURMOUNT-1 uključuje ljude bez obzira na to da li su prekinuli liječenje. Stavljanje jedne brojke naspram druge miješa metode.
• Različito trajanje: 80 sedmica u ispitivanju TRIUMPH-1 naspram 72 sedmice u ispitivanju SURMOUNT-1.
• Različiti ljudi: učesnici ispitivanja TRIUMPH-1 počeli su s prosječnim BMI od 40,0 (u analizi efikasnosti), a učesnici ispitivanja SURMOUNT-1 s 38,0.
• Rezultati se mijenjaju s populacijom čak i kod istog lijeka: gubitak težine uz najvišu dozu retatrutida iznosio je 20,8% kod ljudi s dijabetesom tipa 2 (TRIUMPH-2) i 22,6% kod ljudi s teškom gojaznošću i srčanom bolešću (TRIUMPH-3), naspram 28,3% u ispitivanju TRIUMPH-1, sve prema istom estimandu efikasnosti.^12,17,18

Samo randomizirano ispitivanje direktnog poređenja može riješiti ovo pitanje. Jedno je u toku: TRIUMPH-5, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 na oko 800 odraslih s gojaznošću, poredi retatrutid s tirzepatidom prema promjeni težine nakon 80 sedmica, a završetak primarnog dijela ispitivanja očekuje se u novembru 2026. godine. Rezultati nisu objavljeni.¹³

Sigurnosni signali

Oba lijeka uglavnom izazivaju probavne nuspojave. U ispitivanju TRIUMPH-1, uz najvišu dozu retatrutida, mučnina se javila kod 42,4% naspram 14,8% na placebu, a povraćanje kod 25,3% naspram 4,8%, dok je 11,3% prekinulo liječenje zbog nuspojava naspram 4,9%. U ispitivanju SURMOUNT-1 liječenje je zbog nuspojava prekinulo 4,3% do 7,1% osoba na tirzepatidu naspram 2,6% na placebu.^17,12

Ispitivanja retatrutida bilježe i druge signale. Promijenjen osjet na koži (disestezija) javio se kod 12,5% na najvišoj dozi naspram 0,9% na placebu u ispitivanju TRIUMPH-1 i kod 20,9% naspram 0,7% u ispitivanju TRIUMPH-4; infekcije urinarnog trakta javile su se kod 8,4% naspram 5,3% u ispitivanju TRIUMPH-1. Lilly navodi da su ovi događaji generalno bili blagi do umjereni i da se većina povukla. U ispitivanju TRIUMPH-4 liječenje je zbog nuspojava prekinulo 18,2% osoba na najvišoj dozi naspram 4,0% na placebu, što prema kompaniji Lilly uključuje i prekide zbog percipiranog pretjeranog gubitka težine. Ispitivanje faze 2 pokazalo je porast srčane frekvencije ovisan o dozi, koji je dostigao vrhunac u 24. sedmici, a zatim se smanjio.^17,19,9

Srčani ishodi retatrutida nisu poznati. U ispitivanju TRIUMPH-3 (1.949 odraslih s teškom gojaznošću i kardiovaskularnom bolešću) velikih srčanih događaja bilo je manje od očekivanog: 27 srčanih udara, moždanih udara ili kardiovaskularnih smrti na retatrutidu naspram 23 na placebu (omjer hazarda 1,12, 95% interval pouzdanosti od 0,64 do 1,96), što je raspon preširok da bi pokazao bilo korist bilo štetu. U toku je ispitivanje srčanih i bubrežnih ishoda na oko 10.000 ljudi, a rezultati se očekuju 2029. godine. Tirzepatid je završio ispitivanje srčanih ishoda kod dijabetesa tipa 2 (SURPASS-CVOT), u kojem je bio neinferioran u odnosu na dulaglutid, drugi GLP-1 lijek, iako superiornost nije utvrđena.^18,14,2

Uputstvo o lijeku za tirzepatid sadrži uokvireno upozorenje jer je tirzepatid kod pacova izazivao tumore C-ćelija štitne žlijezde (značaj za ljude nije poznat) i, između ostalih rizika, upozorava na pankreatitis, bolest žučne kese, oštećenje bubrega zbog gubitka tečnosti i nizak šećer u krvi. Retatrutid nema odobreno uputstvo o lijeku.¹

Rizici „istraživačkog“ retatrutida koji se prodaje na internetu

Budući da se retatrutid ne može zakonito prodavati za upotrebu kod ljudi, proizvodi koji se pod tim imenom prodaju na internetu, kako to kaže britanski regulator, nisu testirani u pogledu sigurnosti, kvaliteta ili djelotvornosti. FDA kaže da je upozorila kompanije koje su nezakonito prodavale neodobrene lijekove koji sadrže retatrutid i druge GLP-1 lijekove, lažno označene kao „for research purposes“ ili „not for human consumption“, direktno potrošačima za upotrebu kod ljudi, s uputama za doziranje. Poziva potrošače da ih ne kupuju, jer su nepoznatog kvaliteta i mogu biti štetni.^18,5,4

U Ujedinjenom Kraljevstvu MHRA je u oktobru 2025. godine zaplijenila više od 2.000 penova s retatrutidom i tirzepatidom bez dozvole u pogonu koji je nazvala prvim nezakonitim pogonom za proizvodnju lijekova za mršavljenje pronađenim u zemlji, a u maju 2026. godine prijavila je svoju najveću zapljenu lijekova za mršavljenje bez dozvole ikada, uključujući retatrutid. Upozorava da nema garancije da takvi proizvodi uopće sadrže retatrutid.^6,7,5

Health Canada navodi retatrutid među neodobrenim peptidima za injekcije koje je zaplijenila. Upozorava da takvi proizvodi mogu sadržavati previše, premalo ili nimalo aktivnog sastojka, ili kontaminante kao što su teški metali, čestice ili mikrobi, te da ih oznake „For Research Use Only“ ne čine legalnim.⁸

Nezavisno testiranje je u skladu s ovim upozorenjima. Analiza tri proizvoda koji se u Australiji prodaju kao retatrutid, provedena 2026. godine, pokazala je da svi sadrže retatrutid, ali da se izmjerena količina kretala od otprilike polovine do gotovo dvostruke količine navedene na oznaci. Sterilnost i kontaminacija endotoksinom (bakterijskim toksinom) nisu testirani, a tri uzorka možda ne odražavaju šire tržište.¹⁶