Retatrutidas ir tirzepatidas: ką rodo klinikiniai tyrimai ir ko jie nerodo

Tirzepatidas (Mounjaro, Zepbound) yra patvirtintas kartą per savaitę leidžiamas injekcinis vaistas, aktyvinantis dviejų žarnyno hormonų receptorius, GIP ir GLP-1. Retatrutidas yra eksperimentinis Eli Lilly vaistas, aktyvinantis šiuos du receptorius ir dar gliukagono receptorių; jis niekur nepatvirtintas. Jo tyrimuose nurodomas didesnis vidutinis svorio sumažėjimas nei tirzepatido tyrimuose, tačiau tiesioginio palyginimo rezultatų dar nepaskelbta, o atskirų tyrimų skaičių negalima tiesiogiai lyginti.^{1,2,3,9,12,17,13}

Trumpai

Šioje lentelėje pateikti svorio duomenys gauti iš skirtingų tyrimų, atliktų skirtingu metu su skirtingais žmonėmis. Jų negalima tiesiogiai lyginti, ir jie nerodo, kad vienas vaistas geresnis už kitą.^12,17

Kaip jie veikia

Tirzepatidas aktyvina GLP-1 (į gliukagoną panašaus peptido-1) ir GIP (nuo gliukozės priklausomo insulinotropinio polipeptido), dviejų žarnyne gaminamų hormonų, receptorius. Jis didina insulino išsiskyrimą ir mažina gliukagono kiekį tik tada, kai cukraus kiekis kraujyje didelis, o abu receptoriai randami smegenų srityse, reguliuojančiose apetitą.^1,2,3

Retatrutidas taip pat yra viena molekulė, leidžiama kartą per savaitę, tačiau jis turi trečią taikinį, gliukagono receptorių. Ankstyvuosiuose Lilly tyrimuose su nutukusiomis pelėmis gliukagono receptoriaus aktyvinimas padidino energijos sąnaudas (sudeginamų kalorijų kiekį) ir taip papildė GIP ir GLP-1 poveikio lemiamą sumažėjusį maisto suvartojimą. Šis radinys gautas tyrimuose su pelėmis.^10,11,18

Reguliavimo statusas

• Tirzepatidas JAV patvirtintas kaip Mounjaro (2 tipo diabetui gydyti ir širdies reiškinių rizikai mažinti didelės rizikos suaugusiesiems, sergantiems 2 tipo diabetu) ir Zepbound (svoriui reguliuoti ir obstrukcinei miego apnėjai gydyti esant nutukimui), o ES kaip Mounjaro (2 tipo diabetui gydyti ir svoriui reguliuoti).
• Retatrutido nėra patvirtinusi jokia reguliavimo institucija. Lilly jį vadina tiriamąja molekule, kurios negalima teisėtai parduoti ar reklamuoti vartoti žmonėms, ir planuoja pateikti paraišką JAV patvirtinimui gauti 2027 m. pirmąjį ketvirtį, kai užbaigs savo gamybos (chemijos, gamybos ir kontrolės) duomenų paketą.
• Už klinikinių tyrimų ribų Lilly nurodo išplėstinės prieigos iki patvirtinimo programą, pagal kurią gydantis gydytojas gali prašyti retatrutido konkrečiam suaugusiajam, turinčiam sunkų nutukimą ir rimtų komplikacijų, kuriam geriausias patvirtintas gydymas nebuvo veiksmingas ir kuris negali dalyvauti klinikiniame tyrime.
• FDA teigia, kad pagal federalinę teisę retatrutido negalima naudoti gaminant vaistus vaistinėse ir kad jis nebuvo pripažintas saugiu ir veiksmingu gydant jokią būklę. JK MHRA teigia, kad JK jis neregistruotas, todėl kiekvienas, kuris jį ten parduoda, tai daro neteisėtai.^{1,2,3,18,15,4,5}

Geriausi turimi kiekvieno vaisto rezultatai

Tirzepatidas, SURMOUNT-1 (New England Journal of Medicine, 2022 m.): 2 539 nutukę arba antsvorio ir su svoriu susijusią komplikaciją turintys suaugusieji, nesergantys diabetu, 72 savaites vartojo vieną iš trijų dozių arba placebą. Vidutinis svorio pokytis vartojant skirtingas dozes buvo -15,0 %, -19,5 % ir -20,9 %, palyginti su -3,1 % vartojant placebą, neatsižvelgiant į tai, ar žmonės nutraukė gydymą (gydymo režimo vertinamasis dydis).¹²

Retatrutidas, 2 fazė (New England Journal of Medicine, 2023 m.): 338 nutukusiems arba antsvorio turintiems suaugusiesiems didžiausia tirta dozė po 48 savaičių lėmė vidutinį -24,2 % svorio pokytį, palyginti su -2,1 % vartojant placebą.⁹

Retatrutidas, TRIUMPH-1 (3 fazė, Lilly paskelbė 2026 m. gegužę): 2 339 nutukę arba antsvorio turintys suaugusieji, nesergantys diabetu, buvo gydomi 80 savaičių. Pagrindiniai Lilly skaičiai, -19,0 %, -25,9 % ir -28,3 % vartojant tris skirtingas dozes, palyginti su -2,2 % vartojant placebą, apskaičiuoti pagal veiksmingumo vertinamąjį dydį, kuris įvertina poveikį, jei visi būtų tęsę gydymą. Įskaičiavus visus dalyvius, nepriklausomai nuo gydymo laikymosi (gydymo režimo vertinamasis dydis), skaičiai buvo -17,6 %, -23,7 % ir -25,0 %, palyginti su -3,9 %.¹⁷

TRIUMPH-1 yra vienas iš keturių 3 fazės TRIUMPH tyrimų, į kuriuos iš viso įtraukta daugiau nei 5 800 žmonių ir kuriuose taip pat tiriamas poveikis miego apnėjai ir kelio osteoartritui. Šiame straipsnyje pateikti TRIUMPH duomenys paimti iš Lilly pranešimų spaudai; Lilly teigia, kad išsamūs rezultatai bus paskelbti recenzuojamuose žurnaluose.^11,17,18

Kodėl skirtingų tyrimų palyginimai nepatikimi

• Skirtingos analizės: Lilly 28,3 % apskaičiuota pagal veiksmingumo vertinamąjį dydį, o SURMOUNT-1 20,9 % apima žmones neatsižvelgiant į tai, ar jie nutraukė gydymą. Juos lyginant maišomi skirtingi metodai.
• Skirtinga trukmė: 80 savaičių TRIUMPH-1 tyrime ir 72 savaitės SURMOUNT-1 tyrime.
• Skirtingi žmonės: TRIUMPH-1 dalyvių vidutinis pradinis KMI buvo 40,0 (veiksmingumo analizėje), SURMOUNT-1 dalyvių 38,0.
• Net to paties vaisto rezultatai priklauso nuo tiriamosios populiacijos: vartojant didžiausią retatrutido dozę svoris sumažėjo 20,8 % sergantiesiems 2 tipo diabetu (TRIUMPH-2) ir 22,6 % turintiesiems sunkų nutukimą ir sergantiesiems širdies liga (TRIUMPH-3), palyginti su 28,3 % TRIUMPH-1 tyrime, visi apskaičiuoti pagal tą patį veiksmingumo vertinamąjį dydį.^12,17,18

Atsakyti į šį klausimą gali tik atsitiktinių imčių tiesioginio palyginimo tyrimas. Toks tyrimas vyksta: TRIUMPH-5, dvigubai aklas 3 fazės tyrimas, kuriame dalyvauja apie 800 nutukusių suaugusiųjų, lygina retatrutido ir tirzepatido poveikį svorio pokyčiui po 80 savaičių, o pagrindinių duomenų surinkimą numatoma užbaigti 2026 m. lapkritį. Rezultatų dar nepaskelbta.¹³

Saugumo signalai

Abu vaistai daugiausia sukelia virškinimo sistemos šalutinį poveikį. TRIUMPH-1 tyrime, vartojant didžiausią retatrutido dozę, pykinimas pasireiškė 42,4 % dalyvių, palyginti su 14,8 % vartojusių placebą, vėmimas 25,3 %, palyginti su 4,8 %, o dėl šalutinio poveikio gydymą nutraukė 11,3 %, palyginti su 4,9 %. SURMOUNT-1 tyrime dėl šalutinio poveikio gydymą nutraukė nuo 4,3 % iki 7,1 % vartojusių tirzepatidą, palyginti su 2,6 % vartojusių placebą.^17,12

Retatrutido tyrimuose nurodomi ir kiti signalai. Pakitęs odos jutimas (dizestezija) TRIUMPH-1 tyrime pasireiškė 12,5 % vartojusių didžiausią dozę, palyginti su 0,9 % vartojusių placebą, o TRIUMPH-4 tyrime 20,9 %, palyginti su 0,7 %; šlapimo takų infekcijos TRIUMPH-1 tyrime pasireiškė 8,4 %, palyginti su 5,3 %. Lilly teigia, kad šie reiškiniai paprastai buvo lengvi ar vidutinio sunkumo ir dauguma jų praėjo. TRIUMPH-4 tyrime dėl šalutinio poveikio gydymą nutraukė 18,2 % vartojusių didžiausią dozę, palyginti su 4,0 % vartojusių placebą; Lilly teigimu, tarp jų buvo ir nutraukusių gydymą dėl, kaip jiems atrodė, per didelio svorio sumažėjimo. 2 fazės tyrime nustatytas nuo dozės priklausomas širdies susitraukimų dažnio padidėjimas, kuris buvo didžiausias po 24 savaičių, o vėliau sumažėjo.^17,19,9

Retatrutido poveikis širdies baigtims nežinomas. TRIUMPH-3 tyrime (1 949 suaugusieji, turintys sunkų nutukimą ir sergantys širdies ir kraujagyslių liga) didelių širdies reiškinių buvo mažiau nei tikėtasi: 27 širdies infarktai, insultai ar mirtys nuo širdies ir kraujagyslių ligų vartojant retatrutidą, palyginti su 23 vartojant placebą (rizikos santykis 1,12, 95 % pasikliautinasis intervalas nuo 0,64 iki 1,96); šis intervalas per platus, kad parodytų naudą ar žalą. Vyksta širdies ir inkstų baigčių tyrimas, kuriame dalyvauja apie 10 000 žmonių, o jo rezultatų tikimasi 2029 m. Tirzepatido širdies baigčių tyrimas sergant 2 tipo diabetu (SURPASS-CVOT) jau užbaigtas; jame tirzepatidas nenusileido dulaglutidui, kitam GLP-1 vaistui, nors pranašumas nebuvo įrodytas.^18,14,2

Tirzepatido apraše yra įspėjimas rėmelyje, nes žiurkėms jis sukėlė skydliaukės C ląstelių navikus (ar tai svarbu žmonėms, nežinoma), be to, jame, be kita ko, įspėjama apie pankreatitą, tulžies pūslės ligas, inkstų pažeidimą dėl skysčių netekimo ir mažą cukraus kiekį kraujyje. Retatrutidas patvirtinto aprašo neturi.¹

„Tyrimams skirto“ internete parduodamo retatrutido rizika

Kadangi retatrutido negalima teisėtai parduoti vartoti žmonėms, internete tokiu pavadinimu parduodami produktai, kaip sako JK reguliavimo institucija, nebuvo išbandyti saugumo, kokybės ar veiksmingumo požiūriu. FDA teigia įspėjusi bendroves, kurios nelegaliai pardavinėjo nepatvirtintus vaistus, kurių sudėtyje yra retatrutido ir kitų GLP-1 vaistų, melagingai paženklintus „for research purposes“ arba „not for human consumption“ ir parduodamus tiesiogiai vartotojams vartoti žmonėms su dozavimo instrukcijomis. Ji ragina vartotojus jų nepirkti, nes jų kokybė nežinoma ir jie gali būti kenksmingi.^18,5,4

JK MHRA 2025 m. spalį, kaip ji teigė, pirmojoje šalyje rastoje nelegalioje svorio mažinimo vaistų gamybos vietoje konfiskavo daugiau nei 2 000 nelicencijuotų retatrutido ir tirzepatido švirkštiklių, o 2026 m. gegužę pranešė apie savo didžiausią kada nors atliktą nelicencijuotų svorio mažinimo vaistų, įskaitant retatrutidą, konfiskavimą. Ji įspėja, kad nėra jokios garantijos, jog tokiuose produktuose apskritai yra retatrutido.^6,7,5

Health Canada retatrutidą nurodo tarp jos konfiskuotų neregistruotų injekcinių peptidų. Ji įspėja, kad tokiuose produktuose gali būti per daug, per mažai arba visai nebūti veikliosios medžiagos arba gali būti teršalų, tokių kaip sunkieji metalai, dalelės ar mikrobai, ir kad etiketės „For Research Use Only“ nepadaro jų legalių.⁸

Nepriklausomi tyrimai dera su šiais įspėjimais. 2026 m. atlikta trijų Australijoje kaip retatrutidas parduodamų produktų analizė parodė, kad visuose buvo retatrutido, tačiau išmatuotas jo kiekis svyravo nuo maždaug pusės iki beveik dvigubo etiketėje nurodyto kiekio. Sterilumas ir užterštumas endotoksinais (bakterijų toksinais) nebuvo tirti, o trys mėginiai gali neatspindėti platesnės rinkos.¹⁶