Retatrutide e tirzepatide a confronto: che cosa mostrano gli studi e che cosa no

La tirzepatide (Mounjaro, Zepbound) è un'iniezione settimanale approvata che attiva i recettori di due ormoni intestinali, il GIP e il GLP-1. La retatrutide è un farmaco sperimentale di Eli Lilly che attiva questi due recettori più quello del glucagone, e non è approvata in alcun paese. I suoi studi riportano una perdita di peso media maggiore di quella registrata negli studi sulla tirzepatide, ma non sono ancora stati comunicati risultati di confronti diretti, e i numeri di studi separati non si possono confrontare direttamente.^{1,2,3,9,12,17,13}

In sintesi

I dati sul peso in questa tabella provengono da studi diversi, condotti in momenti diversi su persone diverse. Non sono direttamente confrontabili e non dimostrano che un farmaco sia migliore dell'altro.^12,17

Come agiscono

La tirzepatide attiva i recettori del GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone) e del GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente), due ormoni prodotti nell'intestino. Aumenta il rilascio di insulina e riduce il glucagone solo quando la glicemia è alta, ed entrambi i recettori si trovano in aree del cervello che regolano l'appetito.^1,2,3

Anche la retatrutide è una singola molecola somministrata con un'iniezione settimanale, ma aggiunge un terzo bersaglio, il recettore del glucagone. Nei primi studi di Lilly su topi obesi, l'attivazione del recettore del glucagone ha aumentato il dispendio energetico (le calorie bruciate), sommandosi alla riduzione dell'assunzione di cibo prodotta dalle azioni sul GIP e sul GLP-1. Questo risultato viene da studi sui topi.^10,11,18

Stato regolatorio

• La tirzepatide è approvata negli Stati Uniti come Mounjaro (diabete di tipo 2 e riduzione del rischio di eventi cardiaci negli adulti ad alto rischio con diabete di tipo 2) e come Zepbound (gestione del peso e apnea ostruttiva del sonno con obesità), e nell'UE come Mounjaro (diabete di tipo 2 e gestione del peso).
• La retatrutide non è approvata da alcun ente regolatorio. Lilly la definisce una molecola sperimentale che non può essere legalmente venduta né commercializzata per uso umano, e prevede di chiedere l'approvazione negli Stati Uniti nel primo trimestre del 2027, dopo aver completato il pacchetto di dati sulla produzione (chimica, produzione e controlli).
• Al di fuori degli studi, Lilly indica un programma di accesso allargato prima dell'approvazione, in base al quale un medico curante può richiedere la retatrutide per un singolo adulto con obesità grave e complicanze serie che non ha risposto al miglior trattamento approvato e non può partecipare a uno studio.
• La FDA afferma che, in base alla legge federale, la retatrutide non può essere usata nelle preparazioni galeniche e non è stata ritenuta sicura ed efficace per alcuna condizione. L'MHRA britannica afferma che non è autorizzata nel Regno Unito, per cui chiunque la venda lì lo fa illegalmente.^{1,2,3,18,15,4,5}

I migliori risultati disponibili per ciascuno

Tirzepatide, SURMOUNT-1 (New England Journal of Medicine, 2022): 2.539 adulti con obesità, o con sovrappeso e una complicanza correlata al peso, e senza diabete hanno ricevuto una di tre dosi o placebo per 72 settimane. La variazione media del peso è stata del -15,0%, -19,5% e -20,9% con le diverse dosi rispetto al -3,1% con placebo, indipendentemente dall'interruzione del trattamento (l'estimand del regime di trattamento).¹²

Retatrutide, fase 2 (New England Journal of Medicine, 2023): in 338 adulti con obesità o sovrappeso, la dose più alta testata ha prodotto una variazione media del peso del -24,2% a 48 settimane rispetto al -2,1% con placebo.⁹

Retatrutide, TRIUMPH-1 (fase 3, comunicato da Lilly nel maggio 2026): 2.339 adulti con obesità o sovrappeso e senza diabete sono stati trattati per 80 settimane. I dati principali di Lilly, -19,0%, -25,9% e -28,3% con tre dosi rispetto al -2,2% con placebo, usano un estimand di efficacia, che stima l'effetto nell'ipotesi che tutti fossero rimasti in trattamento. Contando tutti indipendentemente dall'aderenza (l'estimand del regime di trattamento), i valori erano -17,6%, -23,7% e -25,0% rispetto al -3,9%.¹⁷

TRIUMPH-1 è uno dei quattro studi di fase 3 TRIUMPH, che insieme hanno arruolato più di 5.800 persone e valutano anche gli effetti sull'apnea del sonno e sull'artrosi del ginocchio. I dati TRIUMPH riportati in questo articolo provengono dai comunicati stampa di Lilly; Lilly afferma che i risultati dettagliati saranno pubblicati su riviste sottoposte a revisione paritaria.^11,17,18

Perché i confronti tra studi diversi sono inaffidabili

• Analisi diverse: il 28,3% di Lilly usa l'estimand di efficacia, mentre il 20,9% di SURMOUNT-1 include le persone indipendentemente dall'interruzione del trattamento. Metterli a confronto significa mescolare metodi diversi.
• Durate diverse: 80 settimane in TRIUMPH-1 rispetto a 72 settimane in SURMOUNT-1.
• Persone diverse: i partecipanti a TRIUMPH-1 partivano da un BMI medio di 40,0 (nell'analisi di efficacia), quelli di SURMOUNT-1 da 38,0.
• I risultati cambiano con la popolazione anche per lo stesso farmaco: con la dose più alta di retatrutide la perdita di peso è stata del 20,8% nelle persone con diabete di tipo 2 (TRIUMPH-2) e del 22,6% nelle persone con obesità grave e malattia cardiaca (TRIUMPH-3), rispetto al 28,3% in TRIUMPH-1, tutti con lo stesso estimand di efficacia.^12,17,18

Solo uno studio randomizzato di confronto diretto può risolvere la questione. Uno è in corso: TRIUMPH-5, uno studio di fase 3 in doppio cieco su circa 800 adulti con obesità, confronta la retatrutide con la tirzepatide sulla variazione del peso a 80 settimane, con il completamento primario previsto per novembre 2026. Non sono stati comunicati risultati.¹³

Segnali di sicurezza

Entrambi i farmaci causano soprattutto effetti collaterali digestivi. In TRIUMPH-1, con la dose più alta di retatrutide, la nausea ha colpito il 42,4% rispetto al 14,8% con placebo e il vomito il 25,3% rispetto al 4,8%, e l'11,3% ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali rispetto al 4,9%. In SURMOUNT-1, tra il 4,3% e il 7,1% dei trattati con tirzepatide ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali rispetto al 2,6% con placebo.^17,12

Gli studi sulla retatrutide riportano anche altri segnali. L'alterazione della sensibilità cutanea (disestesia) ha colpito il 12,5% con la dose più alta rispetto allo 0,9% con placebo in TRIUMPH-1, e il 20,9% rispetto allo 0,7% in TRIUMPH-4; le infezioni delle vie urinarie hanno colpito l'8,4% rispetto al 5,3% in TRIUMPH-1. Lilly afferma che questi eventi sono stati generalmente da lievi a moderati e per lo più si sono risolti. In TRIUMPH-4, il 18,2% dei partecipanti con la dose più alta ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali rispetto al 4,0% con placebo, e secondo Lilly tra questi casi rientravano interruzioni per una perdita di peso percepita come eccessiva. Lo studio di fase 2 ha rilevato aumenti della frequenza cardiaca dipendenti dalla dose, che hanno raggiunto il picco a 24 settimane e poi sono diminuiti.^17,19,9

Gli esiti cardiovascolari della retatrutide non sono noti. In TRIUMPH-3 (1.949 adulti con obesità grave e malattia cardiovascolare), gli eventi cardiaci maggiori sono stati meno del previsto: 27 infarti, ictus o morti cardiovascolari con retatrutide rispetto a 23 con placebo (hazard ratio 1,12, intervallo di confidenza al 95% da 0,64 a 1,96), un intervallo troppo ampio per dimostrare un beneficio o un danno. È in corso uno studio sugli esiti cardiaci e renali su circa 10.000 persone, con risultati previsti nel 2029. La tirzepatide ha completato uno studio sugli esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2 (SURPASS-CVOT), in cui è risultata non inferiore alla dulaglutide, un altro farmaco GLP-1, anche se non ne è stata dimostrata la superiorità.^18,14,2

La scheda tecnica della tirzepatide riporta un'avvertenza in riquadro perché il farmaco ha causato tumori delle cellule C della tiroide nei ratti (rilevanza per l'uomo sconosciuta), e mette in guardia, tra gli altri rischi, da pancreatite, malattie della colecisti, danno renale da perdita di liquidi e glicemia bassa. La retatrutide non ha una scheda tecnica approvata.¹

I rischi della retatrutide «per la ricerca» venduta online

Poiché la retatrutide non può essere venduta legalmente per uso umano, i prodotti venduti online con quel nome, come afferma l'ente regolatorio britannico, non sono stati testati per sicurezza, qualità o efficacia. La FDA afferma di aver messo in guardia aziende che vendevano illegalmente farmaci non approvati contenenti retatrutide e altri farmaci GLP-1, falsamente etichettati «for research purposes» o «not for human consumption» e venduti direttamente ai consumatori per uso umano con istruzioni di dosaggio. Invita i consumatori a non acquistarli, perché sono di qualità sconosciuta e possono essere dannosi.^18,5,4

Nel Regno Unito, nell'ottobre 2025 l'MHRA ha sequestrato più di 2.000 penne non autorizzate di retatrutide e tirzepatide in quello che ha definito il primo sito di produzione illecita di medicinali dimagranti scoperto nel paese, e nel maggio 2026 ha comunicato il suo più grande sequestro di sempre di medicinali dimagranti non autorizzati, tra cui retatrutide. Avverte che non c'è alcuna garanzia che questi prodotti contengano davvero retatrutide.^6,7,5

Health Canada elenca la retatrutide tra i peptidi iniettabili non autorizzati che ha sequestrato. Avverte che questi prodotti possono contenere troppo, troppo poco o nulla del principio attivo, oppure contaminanti come metalli pesanti, particelle o microbi, e che le etichette «For Research Use Only» non li rendono legali.⁸

Le analisi indipendenti sono coerenti con questi avvertimenti. Un'analisi del 2026 su tre prodotti venduti come retatrutide in Australia ha rilevato che tutti contenevano retatrutide, ma la quantità misurata variava da circa la metà a quasi il doppio del contenuto dichiarato in etichetta. La sterilità e la contaminazione da endotossine (tossine batteriche) non sono state testate, e tre campioni potrebbero non rispecchiare il mercato nel suo complesso.¹⁶