Retatrutid in tirzepatid: kaj kažejo preskušanja in česa ne

Tirzepatid (Mounjaro, Zepbound) je odobrena injekcija enkrat na teden, ki aktivira dva receptorja za črevesna hormona, GIP in GLP-1. Retatrutid je eksperimentalno zdravilo podjetja Eli Lilly, ki aktivira ta dva receptorja in še receptor za glukagon, in ni nikjer odobreno. Njegova preskušanja poročajo o večji povprečni izgubi telesne mase, kot so jo pokazala preskušanja tirzepatida, vendar o rezultatih neposredne primerjave še niso poročali, številk iz ločenih preskušanj pa ni mogoče neposredno primerjati.^{1,2,3,9,12,17,13}

Na prvi pogled

Podatki o telesni masi v tej preglednici izvirajo iz različnih preskušanj, izvedenih ob različnih časih pri različnih ljudeh. Niso neposredno primerljivi in ne kažejo, da je eno zdravilo boljše od drugega.^12,17

Kako delujeta

Tirzepatid aktivira receptorja za GLP-1 (glukagonu podoben peptid 1) in GIP (od glukoze odvisni inzulinotropni polipeptid), dva hormona, ki nastajata v črevesju. Sproščanje inzulina poveča in glukagon zniža le, kadar je krvni sladkor visok, oba receptorja pa sta prisotna v predelih možganov, ki uravnavajo apetit.^1,2,3

Tudi retatrutid je ena sama molekula, ki se daje kot injekcija enkrat na teden, vendar doda tretjo tarčo, receptor za glukagon. V zgodnjih študijah podjetja Lilly na debelih miših je aktivacija receptorja za glukagon povečala porabo energije (porabljene kalorije), kar se je pridružilo zmanjšanemu vnosu hrane zaradi delovanja na GIP in GLP-1. Ta ugotovitev izhaja iz poskusov na miših.^10,11,18

Regulativni status

• Tirzepatid je v ZDA odobren kot Mounjaro (sladkorna bolezen tipa 2 ter zmanjšanje tveganja srčnih dogodkov pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 z visokim tveganjem) in Zepbound (uravnavanje telesne mase ter obstruktivna apneja med spanjem z debelostjo), v EU pa kot Mounjaro (sladkorna bolezen tipa 2 in uravnavanje telesne mase).
• Retatrutida ni odobril noben regulativni organ. Lilly ga imenuje raziskovalna molekula, ki je ni dovoljeno zakonito prodajati ali tržiti za uporabo pri ljudeh, in namerava vlogo za odobritev v ZDA vložiti v prvem četrtletju 2027, potem ko bo dokončal paket podatkov o proizvodnji (kemija, proizvodnja in kontrole).
• Zunaj preskušanj Lilly navaja program razširjenega dostopa pred odobritvijo, v okviru katerega lahko lečeči zdravnik zaprosi za retatrutid za posameznega odraslega s hudo debelostjo in resnimi zapleti, ki se ni odzval na najboljše odobreno zdravljenje in se ne more vključiti v preskušanje.
• FDA pravi, da se retatrutid po zvezni zakonodaji ne sme uporabljati pri magistralni izdelavi in da ni bil spoznan za varnega in učinkovitega za nobeno bolezen. Britanska MHRA pravi, da v Združenem kraljestvu nima dovoljenja, zato ga vsak, ki ga tam prodaja, prodaja nezakonito.^{1,2,3,18,15,4,5}

Najboljši razpoložljivi rezultati za vsakega

Tirzepatid, SURMOUNT-1 (New England Journal of Medicine, 2022): 2.539 odraslih z debelostjo ali s prekomerno telesno maso in zapletom, povezanim s telesno maso, ter brez sladkorne bolezni je 72 tednov prejemalo enega od treh odmerkov ali placebo. Povprečna sprememba telesne mase je bila pri teh odmerkih -15,0 %, -19,5 % in -20,9 % v primerjavi z -3,1 % s placebom, ne glede na to, ali so ljudje prekinili zdravljenje (estimand režima zdravljenja).¹²

Retatrutid, faza 2 (New England Journal of Medicine, 2023): pri 338 odraslih z debelostjo ali prekomerno telesno maso je najvišji preskušani odmerek po 48 tednih povzročil povprečno spremembo telesne mase -24,2 % v primerjavi z -2,1 % s placebom.⁹

Retatrutid, TRIUMPH-1 (faza 3, Lilly je o njem poročal maja 2026): 2.339 odraslih z debelostjo ali prekomerno telesno maso in brez sladkorne bolezni se je zdravilo 80 tednov. Glavni podatki podjetja Lilly, -19,0 %, -25,9 % in -28,3 % pri treh odmerkih v primerjavi z -2,2 % s placebom, temeljijo na estimandu učinkovitosti, ki ocenjuje učinek, kot da bi vsi ostali na zdravljenju. Če se upoštevajo vsi ne glede na doslednost pri zdravljenju (estimand režima zdravljenja), so bili podatki -17,6 %, -23,7 % in -25,0 % v primerjavi z -3,9 %.¹⁷

TRIUMPH-1 je eno od štirih preskušanj faze 3 TRIUMPH, ki so skupaj vključila več kot 5.800 ljudi in preverjajo tudi učinke na apnejo med spanjem in osteoartritis kolena. Podatki TRIUMPH v tem članku izvirajo iz sporočil za javnost podjetja Lilly; Lilly navaja, da bodo podrobni rezultati objavljeni v recenziranih revijah.^11,17,18

Zakaj so primerjave med preskušanji nezanesljive

• Različne analize: podatek 28,3 % podjetja Lilly temelji na estimandu učinkovitosti, podatek 20,9 % iz SURMOUNT-1 pa vključuje ljudi ne glede na to, ali so prekinili zdravljenje. Postavljanje enega ob drugega meša metode.
• Različno trajanje: 80 tednov v TRIUMPH-1 v primerjavi z 72 tedni v SURMOUNT-1.
• Različni ljudje: udeleženci TRIUMPH-1 so začeli s povprečnim ITM 40,0 (v analizi učinkovitosti), udeleženci SURMOUNT-1 pa z 38,0.
• Rezultati se s populacijo spreminjajo tudi pri istem zdravilu: izguba telesne mase z najvišjim odmerkom retatrutida je bila 20,8 % pri ljudeh s sladkorno boleznijo tipa 2 (TRIUMPH-2) in 22,6 % pri ljudeh s hudo debelostjo in srčno boleznijo (TRIUMPH-3), v primerjavi z 28,3 % v TRIUMPH-1, vse po istem estimandu učinkovitosti.^12,17,18

Vprašanje lahko razreši le randomizirano neposredno primerjalno preskušanje. Eno poteka: TRIUMPH-5, dvojno slepo preskušanje faze 3 pri približno 800 odraslih z debelostjo, primerja retatrutid s tirzepatidom glede spremembe telesne mase po 80 tednih, primarni zaključek pa je predviden za november 2026. O rezultatih še niso poročali.¹³

Varnostni signali

Obe zdravili povzročata predvsem prebavne neželene učinke. V TRIUMPH-1 je pri najvišjem odmerku retatrutida slabost prizadela 42,4 % v primerjavi s 14,8 % s placebom, bruhanje 25,3 % v primerjavi s 4,8 %, zaradi neželenih učinkov pa je zdravljenje prekinilo 11,3 % v primerjavi s 4,9 %. V SURMOUNT-1 je zaradi neželenih učinkov zdravljenje s tirzepatidom prekinilo od 4,3 % do 7,1 % v primerjavi z 2,6 % s placebom.^17,12

Preskušanja retatrutida poročajo tudi o drugih signalih. Spremenjeni občutki na koži (disestezija) so prizadeli 12,5 % pri najvišjem odmerku v primerjavi z 0,9 % s placebom v TRIUMPH-1 in 20,9 % v primerjavi z 0,7 % v TRIUMPH-4; okužbe sečil so prizadele 8,4 % v primerjavi s 5,3 % v TRIUMPH-1. Lilly navaja, da so bili ti dogodki na splošno blagi do zmerni in da je večina izzvenela. V TRIUMPH-4 je zaradi neželenih učinkov zdravljenje prekinilo 18,2 % pri najvišjem odmerku v primerjavi s 4,0 % s placebom, kar je po navedbah podjetja Lilly vključevalo prekinitve zaradi zaznane prevelike izgube telesne mase. Preskušanje faze 2 je pokazalo od odmerka odvisno pospešitev srčnega utripa, ki je dosegla vrh po 24 tednih in se nato zmanjšala.^17,19,9

Učinki retatrutida na srčno-žilne izide niso znani. V TRIUMPH-3 (1.949 odraslih s hudo debelostjo in srčno-žilno boleznijo) je bilo večjih srčnih dogodkov manj od pričakovanih: 27 srčnih infarktov, možganskih kapi ali srčno-žilnih smrti z retatrutidom v primerjavi s 23 s placebom (razmerje ogroženosti 1,12, 95-odstotni interval zaupanja od 0,64 do 1,96), kar je preširok razpon, da bi pokazal korist ali škodo. Poteka preskušanje srčnih in ledvičnih izidov s približno 10.000 ljudmi, rezultati pa so predvideni leta 2029. Tirzepatid je zaključil preskušanje srčno-žilnih izidov pri sladkorni bolezni tipa 2 (SURPASS-CVOT), v katerem je bil neinferioren v primerjavi z dulaglutidom, drugim zdravilom GLP-1, čeprav superiornost ni bila dokazana.^18,14,2

Navodila za predpisovanje tirzepatida vsebujejo opozorilo v okvirju, ker je pri podganah povzročil tumorje C-celic ščitnice (pomen za ljudi ni znan), med drugimi tveganji pa opozarjajo na pankreatitis, bolezen žolčnika, okvaro ledvic zaradi izgube tekočine in nizek krvni sladkor. Retatrutid nima odobrenih navodil za predpisovanje.¹

Tveganja „raziskovalnega“ retatrutida, ki se prodaja na spletu

Ker retatrutida ni dovoljeno zakonito prodajati za uporabo pri ljudeh, izdelki, ki se pod tem imenom prodajajo na spletu, kot pravi britanski regulativni organ, niso bili testirani glede varnosti, kakovosti ali učinkovitosti. FDA pravi, da je opozorila podjetja, ki so nezakonito prodajala neodobrena zdravila z retatrutidom in drugimi zdravili GLP-1, lažno označena z „for research purposes“ ali „not for human consumption“ in prodajana neposredno potrošnikom za uporabo pri ljudeh z navodili za odmerjanje. Potrošnike poziva, naj jih ne kupujejo, saj je njihova kakovost neznana in so lahko škodljiva.^18,5,4

V Združenem kraljestvu je MHRA oktobra 2025 zasegla več kot 2.000 nelicenciranih peresnikov z retatrutidom in tirzepatidom v obratu, ki ga je označila za prvi nezakoniti obrat za proizvodnjo zdravil za hujšanje, odkrit v državi, maja 2026 pa je poročala o svojem največjem zasegu nelicenciranih zdravil za hujšanje doslej, vključno z retatrutidom. Opozarja, da ni nobenega zagotovila, da taki izdelki sploh vsebujejo retatrutid.^6,7,5

Health Canada navaja retatrutid med nedovoljenimi peptidi za injiciranje, ki jih je zasegel. Opozarja, da lahko taki izdelki vsebujejo preveč, premalo ali nič učinkovine ali onesnaževala, kot so težke kovine, delci ali mikrobi, in da jih oznake „For Research Use Only“ ne naredijo zakonitih.⁸

Neodvisna testiranja so skladna s temi opozorili. Analiza iz leta 2026, ki je zajela tri izdelke, prodajane v Avstraliji kot retatrutid, je pokazala, da so vsi vsebovali retatrutid, vendar je izmerjena količina segala od približno polovice do skoraj dvakratnika vsebnosti, navedene na oznaki. Sterilnosti in onesnaženosti z endotoksini (bakterijskimi toksini) niso testirali, trije vzorci pa morda ne odražajo širšega trga.¹⁶