Retatrutid ve tirzepatid: çalışmalar neyi gösteriyor, neyi göstermiyor

Tirzepatid (Mounjaro, Zepbound), iki bağırsak hormonu reseptörünü, GIP ve GLP-1'i aktive eden, haftada bir uygulanan onaylı bir enjeksiyondur. Retatrutid, bu ikisine ek olarak glukagon reseptörünü de aktive eden deneysel bir Eli Lilly ilacıdır ve hiçbir yerde onaylı değildir. Çalışmaları, tirzepatidin çalışmalarında görülenden daha fazla ortalama kilo kaybı bildiriyor, ancak henüz doğrudan karşılaştırmalı sonuç bildirilmedi ve ayrı çalışmalardan gelen rakamlar doğrudan karşılaştırılamaz.^{1,2,3,9,12,17,13}

Bir bakışta

Bu tablodaki kilo rakamları, farklı zamanlarda farklı kişilerde yürütülen farklı çalışmalardan gelir. Doğrudan karşılaştırılamazlar ve bir ilacın diğerinden daha iyi olduğunu göstermezler.^12,17

Nasıl etki ederler

Tirzepatid, bağırsakta üretilen iki hormon olan GLP-1 (glukagon benzeri peptit-1) ve GIP (glukoza bağımlı insülinotropik polipeptit) için reseptörleri aktive eder. Yalnızca kan şekeri yüksek olduğunda insülin salınımını artırır ve glukagonu düşürür; her iki reseptör de iştahı düzenleyen beyin bölgelerinde bulunur.^1,2,3

Retatrutid de haftada bir enjeksiyonla verilen tek bir moleküldür, ancak üçüncü bir hedef ekler: glukagon reseptörü. Lilly'nin obez farelerde yaptığı erken çalışmalarda glukagon reseptörünün aktive edilmesi enerji harcamasını (yakılan kaloriyi) artırdı ve bu, GIP ve GLP-1 etkilerinin sağladığı besin alımındaki azalmaya eklendi. Bu bulgu farelerden gelmektedir.^10,11,18

Onay durumu

• Tirzepatid ABD'de Mounjaro (tip 2 diyabet ve tip 2 diyabetli yüksek riskli yetişkinlerde kalp olayı riskinin azaltılması) ve Zepbound (kilo yönetimi ve obeziteyle birlikte obstrüktif uyku apnesi) adlarıyla, AB'de ise Mounjaro (tip 2 diyabet ve kilo yönetimi) adıyla onaylıdır.
• Retatrutid hiçbir düzenleyici kurum tarafından onaylanmamıştır. Lilly onu insanlarda kullanım için yasal olarak satılamayan veya pazarlanamayan, araştırma aşamasındaki bir molekül olarak tanımlıyor ve üretim (kimya, üretim ve kontroller) veri paketini tamamladıktan sonra 2027'nin ilk çeyreğinde ABD onayı için başvurmayı planlıyor.
• Çalışmaların dışında Lilly, onay öncesi bir genişletilmiş erişim programı listeliyor; bu programla tedaviyi yürüten hekim, onaylı en iyi tedaviye yanıt vermemiş ve bir çalışmaya katılamayan, ciddi komplikasyonları olan şiddetli obeziteli yetişkin bir hasta için retatrutid talep edebilir.
• FDA, retatrutidin federal hukuk kapsamında majistral üretimde kullanılamayacağını ve hiçbir hastalık için güvenli ve etkili bulunmadığını söylüyor. Birleşik Krallık'taki MHRA ise ilacın Birleşik Krallık'ta ruhsatlı olmadığını, dolayısıyla orada onu satan herkesin bunu yasa dışı olarak yaptığını söylüyor.^{1,2,3,18,15,4,5}

Her biri için mevcut en iyi sonuçlar

Tirzepatid, SURMOUNT-1 (New England Journal of Medicine, 2022): obezitesi olan ya da fazla kilolu olup kiloyla ilişkili bir komplikasyonu bulunan, diyabeti olmayan 2.539 yetişkin, 72 hafta boyunca üç dozdan birini veya plasebo aldı. Kişilerin tedaviyi bırakıp bırakmadığına bakılmaksızın (tedavi rejimi estimandı) ortalama kilo değişimi dozlara göre -%15,0, -%19,5 ve -%20,9, plaseboyla ise -%3,1 oldu.¹²

Retatrutid, faz 2 (New England Journal of Medicine, 2023): obezitesi veya fazla kilosu olan 338 yetişkinde, test edilen en yüksek doz 48. haftada ortalama -%24,2 kilo değişimi sağladı; plaseboyla bu oran -%2,1 idi.⁹

Retatrutid, TRIUMPH-1 (faz 3, Lilly tarafından Mayıs 2026'da bildirildi): obezitesi veya fazla kilosu olan ve diyabeti olmayan 2.339 yetişkin 80 hafta boyunca tedavi edildi. Lilly'nin öne çıkardığı, üç dozda -%19,0, -%25,9 ve -%28,3, plaseboyla -%2,2 rakamları, herkesin tedaviye devam etmesi halindeki etkiyi tahmin eden etkililik estimandını kullanıyor. Tedaviye uyumdan bağımsız olarak herkes sayıldığında (tedavi rejimi estimandı) rakamlar -%17,6, -%23,7 ve -%25,0, plaseboyla -%3,9 idi.¹⁷

TRIUMPH-1, toplamda 5.800'den fazla kişiyi kaydeden ve uyku apnesi ile diz osteoartriti üzerindeki etkileri de test eden dört faz 3 TRIUMPH çalışmasından biridir. Bu makaledeki TRIUMPH rakamları Lilly'nin basın bültenlerinden gelmektedir; Lilly ayrıntılı sonuçların hakemli dergilerde yayımlanacağını söylüyor.^11,17,18

Çalışmalar arası karşılaştırmalar neden güvenilir değildir

• Farklı analizler: Lilly'nin %28,3'ü etkililik estimandını kullanırken SURMOUNT-1'in %20,9'u, tedaviyi bırakıp bırakmadıklarına bakılmaksızın kişileri kapsar. Birini diğerinin karşısına koymak yöntemleri karıştırmak demektir.
• Farklı süreler: TRIUMPH-1'de 80 hafta, SURMOUNT-1'de 72 hafta.
• Farklı kişiler: TRIUMPH-1 katılımcıları ortalama 40,0 VKİ ile (etkililik analizinde), SURMOUNT-1 katılımcıları ise 38,0 ile başladı.
• Sonuçlar aynı ilaç için bile popülasyona göre değişir: retatrutidin en yüksek dozdaki kilo kaybı, hepsi aynı etkililik estimandıyla, tip 2 diyabetli kişilerde (TRIUMPH-2) %20,8, şiddetli obezitesi ve kalp hastalığı olan kişilerde (TRIUMPH-3) %22,6, TRIUMPH-1'de ise %28,3 idi.^12,17,18

Soruyu ancak randomize, doğrudan karşılaştırmalı bir çalışma çözebilir. Böyle bir çalışma sürüyor: obezitesi olan yaklaşık 800 yetişkinle yürütülen çift kör faz 3 çalışması TRIUMPH-5, retatrutid ile tirzepatidi 80. haftadaki kilo değişimi açısından karşılaştırıyor ve birincil tamamlanmanın Kasım 2026'da olması öngörülüyor. Henüz sonuç bildirilmedi.¹³

Güvenlik sinyalleri

Her iki ilaç da esas olarak sindirim sistemiyle ilgili yan etkilere yol açar. TRIUMPH-1'de en yüksek retatrutid dozunda bulantı katılımcıların %42,4'ünde (plaseboda %14,8), kusma %25,3'ünde (plaseboda %4,8) görüldü ve %11,3'ü yan etkiler nedeniyle tedaviyi bıraktı (plaseboda %4,9). SURMOUNT-1'de tirzepatid alanların %4,3 ila %7,1'i, plasebo alanların ise %2,6'sı yan etkiler nedeniyle tedaviyi bıraktı.^17,12

Retatrutid çalışmaları başka sinyaller de bildiriyor. Değişmiş deri duyusu (disestezi), TRIUMPH-1'de en yüksek dozda katılımcıların %12,5'ini (plaseboda %0,9), TRIUMPH-4'te %20,9'unu (plaseboda %0,7) etkiledi; idrar yolu enfeksiyonları TRIUMPH-1'de %8,4'ünü (plaseboda %5,3) etkiledi. Lilly bu olayların genellikle hafif ila orta şiddette olduğunu ve çoğunun düzeldiğini söylüyor. TRIUMPH-4'te en yüksek dozdakilerin %18,2'si, plaseboda ise %4,0'ı yan etkiler nedeniyle tedaviyi bıraktı; Lilly bunun, aşırı olarak algılanan kilo kaybı nedeniyle bırakmayı da kapsadığını söylüyor. Faz 2 çalışması, 24. haftada zirveye ulaşıp ardından azalan, doza bağlı kalp hızı artışları buldu.^17,19,9

Retatrutidin kalp sonlanımları üzerindeki etkisi bilinmiyor. TRIUMPH-3'te (şiddetli obezitesi ve kardiyovasküler hastalığı olan 1.949 yetişkin) majör kalp olayları beklenenden azdı: retatrutid ile 27, plaseboyla 23 kalp krizi, inme veya kardiyovasküler ölüm görüldü (tehlike oranı 1,12, %95 güven aralığı 0,64 ila 1,96); bu aralık, yarar ya da zarar gösterebilmek için fazla geniştir. Yaklaşık 10.000 kişiyle bir kalp ve böbrek sonlanım çalışması sürüyor ve sonuçların 2029'da alınması öngörülüyor. Tirzepatid, tip 2 diyabette bir kalp sonlanım çalışmasını (SURPASS-CVOT) tamamladı; bu çalışmada başka bir GLP-1 ilacı olan dulaglutidden aşağı olmadığı gösterildi, ancak üstünlüğü kanıtlanmadı.^18,14,2

Tirzepatidin prospektüsü, sıçanlarda tiroid C hücresi tümörlerine yol açtığı için kutulu bir uyarı taşır (insanlar için önemi bilinmiyor) ve diğer risklerin yanı sıra pankreatit, safra kesesi hastalığı, sıvı kaybına bağlı böbrek hasarı ve düşük kan şekeri konusunda uyarır. Retatrutidin onaylı bir prospektüsü yoktur.¹

İnternette “araştırma amaçlı” satılan retatrutidin riskleri

Retatrutid insanlarda kullanım için yasal olarak satılamadığından, internette bu adla satılan ürünler, Birleşik Krallık düzenleyicisinin ifadesiyle, güvenlilik, kalite veya etkililik açısından test edilmemiştir. FDA, retatrutid ve diğer GLP-1 ilaçlarını içeren, yanlış biçimde “for research purposes” veya “not for human consumption” olarak etiketlenmiş ve doz talimatlarıyla birlikte insanlarda kullanım için doğrudan tüketicilere satılmış onaysız ilaçları yasa dışı olarak satan şirketleri uyardığını söylüyor. Kalitelerinin bilinmediği ve zararlı olabilecekleri için tüketicilerin bunları satın almamasını istiyor.^18,5,4

Birleşik Krallık'ta MHRA, Ekim 2025'te ülkede bulunan ilk yasa dışı kilo verme ilacı üretim tesisi olarak nitelendirdiği yerde 2.000'den fazla ruhsatsız retatrutid ve tirzepatid kalemine el koydu ve Mayıs 2026'da, retatrutid de dahil olmak üzere ruhsatsız kilo verme ilaçlarına ilişkin şimdiye kadarki en büyük el koymayı bildirdi. Kurum, bu tür ürünlerin retatrutid içerdiğinin bile garantisi olmadığı konusunda uyarıyor.^6,7,5

Health Canada, retatrutidi el koyduğu ruhsatsız enjeksiyonluk peptitler arasında sayıyor. Bu tür ürünlerin etken maddeyi çok fazla, çok az veya hiç içermeyebileceği ya da ağır metaller, partiküller veya mikroplar gibi kirleticiler içerebileceği ve “For Research Use Only” etiketlerinin onları yasal hale getirmediği konusunda uyarıyor.⁸

Bağımsız testler bu uyarılarla tutarlıdır. Avustralya'da retatrutid olarak satılan üç ürünün 2026 tarihli analizi, hepsinin retatrutid içerdiğini, ancak ölçülen miktarın etiketteki içeriğin yaklaşık yarısından neredeyse iki katına kadar değiştiğini buldu. Sterilite ve endotoksin (bakteriyel toksin) kontaminasyonu test edilmedi ve üç numune daha geniş piyasayı yansıtmayabilir.¹⁶