Rétatrutide ou tirzépatide : ce que montrent les essais et ce qu’ils ne montrent pas

Le tirzépatide (Mounjaro, Zepbound) est une injection hebdomadaire autorisée qui active deux récepteurs d’hormones intestinales, le GIP et le GLP-1. Le rétatrutide est un médicament expérimental d’Eli Lilly qui active ces deux récepteurs ainsi que celui du glucagon, et il n’est autorisé nulle part. Ses essais rapportent une perte de poids moyenne plus importante que celle observée dans les essais du tirzépatide, mais aucun résultat comparatif direct n’a encore été rapporté, et les chiffres issus d’essais distincts ne peuvent pas être comparés directement.^{1,2,3,9,12,17,13}

En bref

Les chiffres de poids de ce tableau proviennent d’essais différents, menés à des moments différents chez des personnes différentes. Ils ne sont pas directement comparables et ne montrent pas qu’un médicament est meilleur que l’autre.^12,17

Mode d’action

Le tirzépatide active les récepteurs du GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et du GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), deux hormones produites dans l’intestin. Il augmente la libération d’insuline et abaisse le glucagon uniquement lorsque la glycémie est élevée, et les deux récepteurs sont présents dans les zones du cerveau qui régulent l’appétit.^1,2,3

Le rétatrutide est lui aussi une molécule unique administrée en injection hebdomadaire, mais il ajoute une troisième cible, le récepteur du glucagon. Dans les premières études de Lilly chez des souris obèses, l’activation du récepteur du glucagon a augmenté la dépense énergétique (les calories brûlées), en plus de la baisse de la prise alimentaire due aux actions sur le GIP et le GLP-1. Ce résultat provient de souris.^10,11,18

Statut réglementaire

• Le tirzépatide est autorisé aux États-Unis sous les noms de Mounjaro (diabète de type 2, et réduction du risque d’événements cardiaques chez les adultes à haut risque atteints de diabète de type 2) et de Zepbound (contrôle du poids, et apnée obstructive du sommeil avec obésité), et dans l’UE sous le nom de Mounjaro (diabète de type 2 et contrôle du poids).
• Le rétatrutide n’est autorisé par aucune autorité de réglementation. Lilly le qualifie de molécule expérimentale qui ne peut pas être légalement vendue ni commercialisée pour un usage humain, et prévoit de demander une autorisation aux États-Unis au premier trimestre 2027, après avoir finalisé son dossier de données de fabrication (chimie, fabrication et contrôles).
• En dehors des essais, Lilly mentionne un programme d’accès élargi avant autorisation, dans le cadre duquel un médecin traitant peut demander le rétatrutide pour un adulte donné atteint d’obésité sévère et de complications graves, qui n’a pas répondu au meilleur traitement autorisé et ne peut pas participer à un essai.
• La FDA indique que le rétatrutide ne peut pas être utilisé en préparation magistrale en vertu du droit fédéral et qu’il n’a été jugé sûr et efficace pour aucune maladie. La MHRA britannique indique qu’il n’est pas autorisé au Royaume-Uni, si bien que toute personne qui le vend dans ce pays le fait illégalement.^{1,2,3,18,15,4,5}

Les meilleurs résultats disponibles pour chacun

Tirzépatide, SURMOUNT-1 (New England Journal of Medicine, 2022) : 2 539 adultes obèses, ou en surpoids avec une complication liée au poids, et sans diabète ont reçu l’une des trois doses ou un placebo pendant 72 semaines. La variation moyenne du poids a été de -15,0 %, -19,5 % et -20,9 % selon les doses, contre -3,1 % sous placebo, que les personnes aient arrêté le traitement ou non (l’estimand du schéma de traitement).¹²

Rétatrutide, phase 2 (New England Journal of Medicine, 2023) : chez 338 adultes obèses ou en surpoids, la dose la plus élevée testée a produit une variation moyenne du poids de -24,2 % à 48 semaines, contre -2,1 % sous placebo.⁹

Rétatrutide, TRIUMPH-1 (phase 3, résultats annoncés par Lilly en mai 2026) : 2 339 adultes obèses ou en surpoids et sans diabète ont été traités pendant 80 semaines. Les chiffres phares de Lilly, -19,0 %, -25,9 % et -28,3 % selon les trois doses contre -2,2 % sous placebo, reposent sur un estimand d’efficacité, qui estime l’effet si tout le monde était resté sous traitement. En comptant tout le monde quelle que soit l’observance (l’estimand du schéma de traitement), les chiffres étaient de -17,6 %, -23,7 % et -25,0 % contre -3,9 %.¹⁷

TRIUMPH-1 est l’un des quatre essais de phase 3 TRIUMPH, qui ont inclus au total plus de 5 800 personnes et testent aussi les effets sur l’apnée du sommeil et l’arthrose du genou. Les chiffres TRIUMPH de cet article proviennent des communiqués de presse de Lilly ; Lilly indique que les résultats détaillés seront publiés dans des revues à comité de lecture.^11,17,18

Pourquoi les comparaisons entre essais ne sont pas fiables

• Analyses différentes : les 28,3 % de Lilly reposent sur l’estimand d’efficacité, tandis que les 20,9 % de SURMOUNT-1 incluent les personnes qu’elles aient arrêté le traitement ou non. Opposer l’un à l’autre revient à mélanger les méthodes.
• Durées différentes : 80 semaines dans TRIUMPH-1 contre 72 semaines dans SURMOUNT-1.
• Populations différentes : les participants de TRIUMPH-1 avaient au départ un IMC moyen de 40,0 (dans l’analyse d’efficacité), ceux de SURMOUNT-1 de 38,0.
• Les résultats varient selon la population, même pour un même médicament : la perte de poids à la dose la plus élevée de rétatrutide a été de 20,8 % chez les personnes atteintes de diabète de type 2 (TRIUMPH-2) et de 22,6 % chez les personnes atteintes d’obésité sévère et de maladie cardiaque (TRIUMPH-3), contre 28,3 % dans TRIUMPH-1, toujours selon le même estimand d’efficacité.^12,17,18

Seul un essai comparatif direct randomisé peut trancher la question. Un tel essai est en cours : TRIUMPH-5, un essai de phase 3 en double aveugle chez environ 800 adultes obèses, compare le rétatrutide au tirzépatide sur la variation du poids à 80 semaines, avec une date d’achèvement principale estimée à novembre 2026. Aucun résultat n’a été rapporté.¹³

Signaux de sécurité

Les deux médicaments provoquent surtout des effets indésirables digestifs. Dans TRIUMPH-1, à la dose la plus élevée de rétatrutide, les nausées ont touché 42,4 % des participants contre 14,8 % sous placebo et les vomissements 25,3 % contre 4,8 %, et 11,3 % ont arrêté en raison d’effets indésirables contre 4,9 %. Dans SURMOUNT-1, 4,3 % à 7,1 % des personnes sous tirzépatide ont arrêté en raison d’effets indésirables contre 2,6 % sous placebo.^17,12

Les essais du rétatrutide rapportent aussi d’autres signaux. Une altération de la sensibilité cutanée (dysesthésie) a touché 12,5 % des participants à la dose la plus élevée contre 0,9 % sous placebo dans TRIUMPH-1, et 20,9 % contre 0,7 % dans TRIUMPH-4 ; des infections urinaires ont touché 8,4 % contre 5,3 % dans TRIUMPH-1. Lilly indique que ces événements étaient généralement légers à modérés et que la plupart ont disparu. Dans TRIUMPH-4, 18,2 % des participants à la dose la plus élevée ont arrêté en raison d’effets indésirables contre 4,0 % sous placebo, ce qui, selon Lilly, incluait des arrêts pour une perte de poids perçue comme excessive. L’essai de phase 2 a montré des hausses de la fréquence cardiaque dépendantes de la dose, qui ont culminé à 24 semaines puis diminué.^17,19,9

Les effets du rétatrutide sur les événements cardiaques sont inconnus. Dans TRIUMPH-3 (1 949 adultes atteints d’obésité sévère et de maladie cardiovasculaire), les événements cardiaques majeurs ont été moins nombreux que prévu : 27 crises cardiaques, AVC ou décès cardiovasculaires sous rétatrutide contre 23 sous placebo (rapport de risque 1,12, intervalle de confiance à 95 % de 0,64 à 1,96), une fourchette trop large pour montrer un bénéfice ou un préjudice. Un essai sur les événements cardiaques et rénaux portant sur environ 10 000 personnes est en cours, avec des résultats estimés pour 2029. Le tirzépatide a achevé un essai sur les événements cardiaques dans le diabète de type 2 (SURPASS-CVOT), dans lequel il s’est montré non inférieur au dulaglutide, un autre médicament GLP-1, sans que sa supériorité soit établie.^18,14,2

La notice du tirzépatide comporte un avertissement encadré parce qu’il a provoqué des tumeurs des cellules C de la thyroïde chez le rat (pertinence pour l’humain inconnue), et met en garde contre la pancréatite, les maladies de la vésicule biliaire, l’atteinte rénale due à une perte de liquides et la baisse de la glycémie, entre autres risques. Le rétatrutide n’a pas de notice autorisée.¹

Les risques du rétatrutide « de recherche » vendu en ligne

Comme le rétatrutide ne peut pas être légalement vendu pour un usage humain, les produits vendus en ligne sous ce nom n’ont, comme le dit l’autorité britannique, pas été testés pour leur sécurité, leur qualité ou leur efficacité. La FDA indique avoir adressé des avertissements à des entreprises qui vendaient illégalement des médicaments non autorisés contenant du rétatrutide et d’autres médicaments GLP-1, faussement étiquetés « for research purposes » ou « not for human consumption », directement aux consommateurs pour un usage humain, avec des instructions de dosage. Elle exhorte les consommateurs à ne pas les acheter, car leur qualité est inconnue et ils peuvent être dangereux.^18,5,4

Au Royaume-Uni, la MHRA a saisi en octobre 2025 plus de 2 000 stylos de rétatrutide et de tirzépatide sans autorisation dans ce qu’elle a qualifié de premier site illicite de production de médicaments amaigrissants découvert dans le pays, et a annoncé en mai 2026 sa plus importante saisie jamais réalisée de médicaments amaigrissants sans autorisation, dont du rétatrutide. Elle avertit que rien ne garantit que ces produits contiennent même du rétatrutide.^6,7,5

Santé Canada cite le rétatrutide parmi les peptides injectables non autorisés qu’il a saisis. Il avertit que ces produits peuvent contenir trop, trop peu ou pas du tout de principe actif, ou des contaminants comme des métaux lourds, des particules ou des microbes, et que les mentions « For Research Use Only » ne les rendent pas légaux.⁸

Des analyses indépendantes vont dans le sens de ces mises en garde. Une analyse de 2026 portant sur trois produits vendus comme du rétatrutide en Australie a montré qu’ils contenaient tous du rétatrutide, mais que la quantité mesurée allait d’environ la moitié à presque le double de la teneur indiquée sur l’étiquette. La stérilité et la contamination par des endotoxines (toxines bactériennes) n’ont pas été testées, et trois échantillons peuvent ne pas refléter l’ensemble du marché.¹⁶