Retatrutid naspram tirzepatida: što ispitivanja pokazuju, a što ne

Tirzepatid (Mounjaro, Zepbound) odobrena je tjedna injekcija koja aktivira dva receptora za crijevne hormone, GIP i GLP-1. Retatrutid je eksperimentalni lijek tvrtke Eli Lilly koji uz ta dva aktivira i receptor za glukagon, a nije nigdje odobren. Njegova ispitivanja bilježe veći prosječni gubitak tjelesne težine nego ispitivanja tirzepatida, ali rezultati izravne usporedbe još nisu objavljeni, a brojke iz zasebnih ispitivanja ne mogu se izravno uspoređivati.^{1,2,3,9,12,17,13}

Ukratko

Podaci o tjelesnoj težini u ovoj tablici potječu iz različitih ispitivanja provedenih u različito vrijeme na različitim osobama. Nisu izravno usporedivi i ne pokazuju da je jedan lijek bolji od drugoga.^12,17

Kako djeluju

Tirzepatid aktivira receptore za GLP-1 (glukagonu sličan peptid 1) i GIP (inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi), dva hormona koja nastaju u crijevima. Povećava otpuštanje inzulina i snižava glukagon samo kada je šećer u krvi visok, a oba se receptora nalaze u područjima mozga koja reguliraju apetit.^1,2,3

Retatrutid je također jedna molekula koja se primjenjuje kao tjedna injekcija, ali dodaje treći cilj, receptor za glukagon. U ranim istraživanjima tvrtke Lilly na pretilim miševima aktivacija receptora za glukagon povećala je potrošnju energije (potrošene kalorije), što se nadovezalo na smanjeni unos hrane potaknut djelovanjem na GIP i GLP-1. Taj nalaz potječe iz istraživanja na miševima.^10,11,18

Regulatorni status

• Tirzepatid je u SAD-u odobren kao Mounjaro (šećerna bolest tipa 2 te smanjenje rizika od srčanih događaja u odraslih s visokim rizikom i šećernom bolešću tipa 2) i Zepbound (regulacija tjelesne težine te opstruktivna apneja u snu uz pretilost), a u EU-u kao Mounjaro (šećerna bolest tipa 2 i regulacija tjelesne težine).
• Retatrutid nije odobrilo nijedno regulatorno tijelo. Lilly ga naziva ispitivanom molekulom koja se ne može zakonito prodavati ni reklamirati za primjenu kod ljudi te planira zatražiti odobrenje u SAD-u u prvom tromjesečju 2027., nakon što dovrši paket podataka o proizvodnji (kemija, proizvodnja i kontrole).
• Izvan ispitivanja Lilly navodi program proširenog pristupa prije odobrenja, u okviru kojega nadležni liječnik može zatražiti retatrutid za pojedinu odraslu osobu s teškom pretilošću i ozbiljnim komplikacijama koja nije reagirala na najbolje odobreno liječenje i ne može se uključiti u ispitivanje.
• FDA navodi da se retatrutid prema saveznom zakonu ne smije koristiti u magistralnoj izradi i da nije utvrđeno da je siguran i učinkovit ni za jedno stanje. Britanska MHRA navodi da nije odobren u Ujedinjenom Kraljevstvu, pa ga svatko tko ga ondje prodaje prodaje nezakonito.^{1,2,3,18,15,4,5}

Najbolji dostupni rezultati za svaki lijek

Tirzepatid, SURMOUNT-1 (New England Journal of Medicine, 2022): 2.539 odraslih s pretilošću, ili s prekomjernom tjelesnom težinom uz komplikaciju povezanu s tjelesnom težinom, i bez šećerne bolesti primalo je jednu od triju doza ili placebo tijekom 72 tjedna. Prosječna promjena tjelesne težine iznosila je -15,0 %, -19,5 % i -20,9 % ovisno o dozi naspram -3,1 % uz placebo, bez obzira na to jesu li osobe prekinule liječenje (estimand režima liječenja).¹²

Retatrutid, faza 2 (New England Journal of Medicine, 2023): kod 338 odraslih s pretilošću ili prekomjernom tjelesnom težinom najviša ispitana doza dovela je do prosječne promjene tjelesne težine od -24,2 % nakon 48 tjedana naspram -2,1 % uz placebo.⁹

Retatrutid, TRIUMPH-1 (faza 3, rezultate je Lilly objavio u svibnju 2026.): 2.339 odraslih s pretilošću ili prekomjernom tjelesnom težinom i bez šećerne bolesti liječeno je tijekom 80 tjedana. Glavni podaci koje je objavio Lilly, -19,0 %, -25,9 % i -28,3 % za tri doze naspram -2,2 % uz placebo, temelje se na estimandu djelotvornosti, koji procjenjuje učinak kakav bi bio da su svi ostali na liječenju. Kada se ubroje svi sudionici bez obzira na pridržavanje liječenja (estimand režima liječenja), podaci su bili -17,6 %, -23,7 % i -25,0 % naspram -3,9 %.¹⁷

TRIUMPH-1 jedno je od četiriju ispitivanja faze 3 TRIUMPH, u koja je ukupno uključeno više od 5.800 osoba i koja ispituju i učinke na apneju u snu i osteoartritis koljena. Podaci iz ispitivanja TRIUMPH u ovom članku potječu iz Lillyjevih priopćenja za medije; Lilly navodi da će detaljni rezultati biti objavljeni u recenziranim časopisima.^11,17,18

Zašto su usporedbe između ispitivanja nepouzdane

• Različite analize: Lillyjevih 28,3 % temelji se na estimandu djelotvornosti, dok 20,9 % iz ispitivanja SURMOUNT-1 uključuje osobe bez obzira na to jesu li prekinule liječenje. Stavljanje jednog nasuprot drugome miješa metode.
• Različito trajanje: 80 tjedana u ispitivanju TRIUMPH-1 naspram 72 tjedna u ispitivanju SURMOUNT-1.
• Različiti sudionici: sudionici ispitivanja TRIUMPH-1 imali su na početku prosječni ITM od 40,0 (u analizi djelotvornosti), a sudionici ispitivanja SURMOUNT-1 prosječni ITM od 38,0.
• Rezultati se mijenjaju ovisno o populaciji čak i za isti lijek: gubitak tjelesne težine uz najvišu dozu retatrutida iznosio je 20,8 % kod osoba sa šećernom bolešću tipa 2 (TRIUMPH-2) i 22,6 % kod osoba s teškom pretilošću i bolešću srca (TRIUMPH-3), naspram 28,3 % u ispitivanju TRIUMPH-1, sve prema istom estimandu djelotvornosti.^12,17,18

Pitanje može razriješiti samo randomizirano izravno usporedno ispitivanje. Jedno je u tijeku: TRIUMPH-5, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 na oko 800 odraslih s pretilošću, uspoređuje retatrutid s tirzepatidom prema promjeni tjelesne težine nakon 80 tjedana, a primarni završetak procjenjuje se za studeni 2026. Nisu objavljeni nikakvi rezultati.¹³

Sigurnosni signali

Oba lijeka uglavnom uzrokuju probavne nuspojave. U ispitivanju TRIUMPH-1, uz najvišu dozu retatrutida, mučnina se javila kod 42,4 % naspram 14,8 % na placebu, a povraćanje kod 25,3 % naspram 4,8 %, dok je 11,3 % prekinulo liječenje zbog nuspojava naspram 4,9 %. U ispitivanju SURMOUNT-1 liječenje tirzepatidom zbog nuspojava prekinulo je od 4,3 % do 7,1 % sudionika naspram 2,6 % na placebu.^17,12

Ispitivanja retatrutida bilježe i druge signale. Promijenjen osjet na koži (dizestezija) javio se kod 12,5 % sudionika na najvišoj dozi naspram 0,9 % na placebu u ispitivanju TRIUMPH-1 te kod 20,9 % naspram 0,7 % u ispitivanju TRIUMPH-4; infekcije mokraćnog sustava javile su se kod 8,4 % naspram 5,3 % u ispitivanju TRIUMPH-1. Lilly navodi da su ti događaji uglavnom bili blagi do umjereni i da se većina povukla. U ispitivanju TRIUMPH-4 liječenje je zbog nuspojava prekinulo 18,2 % sudionika na najvišoj dozi naspram 4,0 % na placebu, što prema Lillyju uključuje i prekide zbog gubitka tjelesne težine koji su sudionici doživjeli kao prekomjeran. Ispitivanje faze 2 pokazalo je porast srčane frekvencije ovisan o dozi, koji je dosegnuo vrhunac u 24. tjednu, a zatim se smanjivao.^17,19,9

Srčani ishodi retatrutida nisu poznati. U ispitivanju TRIUMPH-3 (1.949 odraslih s teškom pretilošću i kardiovaskularnom bolešću) velikih srčanih događaja bilo je manje od očekivanog: 27 srčanih udara, moždanih udara ili kardiovaskularnih smrti uz retatrutid naspram 23 uz placebo (omjer hazarda 1,12, 95 %-tni interval pouzdanosti od 0,64 do 1,96), što je raspon preširok da bi pokazao bilo korist bilo štetu. U tijeku je ispitivanje srčanih i bubrežnih ishoda s oko 10.000 osoba, čiji se rezultati procjenjuju za 2029. Tirzepatid je dovršio ispitivanje srčanih ishoda kod šećerne bolesti tipa 2 (SURPASS-CVOT), u kojem je bio neinferioran dulaglutidu, drugom lijeku GLP-1, iako superiornost nije utvrđena.^18,14,2

Uputa o lijeku za tirzepatid sadrži upozorenje u okviru jer je uzrokovao tumore C-stanica štitnjače u štakora (važnost za ljude nije poznata) te, među ostalim rizicima, upozorava na pankreatitis, bolest žučnog mjehura, ozljedu bubrega zbog gubitka tekućine i nizak šećer u krvi. Retatrutid nema odobrenu uputu o lijeku.¹

Rizici „istraživačkog“ retatrutida koji se prodaje na internetu

Budući da se retatrutid ne može zakonito prodavati za primjenu kod ljudi, proizvodi koji se na internetu prodaju pod tim nazivom, kako navodi britanski regulator, nisu ispitani na sigurnost, kakvoću ni učinkovitost. FDA navodi da je upozorila tvrtke koje su nezakonito prodavale neodobrene lijekove s retatrutidom i drugim lijekovima GLP-1, lažno označene kao „for research purposes“ ili „not for human consumption“, izravno potrošačima za primjenu kod ljudi, s uputama za doziranje. Poziva potrošače da ih ne kupuju jer su nepoznate kakvoće i mogu biti štetni.^18,5,4

U Ujedinjenom Kraljevstvu MHRA je u listopadu 2025. zaplijenila više od 2.000 brizgalica retatrutida i tirzepatida bez odobrenja u pogonu koji je nazvala prvim nezakonitim pogonom za proizvodnju lijekova za mršavljenje otkrivenim u zemlji, a u svibnju 2026. izvijestila je o svojoj dosad najvećoj zapljeni lijekova za mršavljenje bez odobrenja, uključujući retatrutid. Upozorava da nema jamstva da takvi proizvodi uopće sadrže retatrutid.^6,7,5

Health Canada navodi retatrutid među neodobrenim injekcijskim peptidima koje je zaplijenio. Upozorava da takvi proizvodi mogu sadržavati previše, premalo ili nimalo djelatne tvari, ili onečišćenja poput teških metala, čestica ili mikroba, te da ih oznake „For Research Use Only“ ne čine zakonitima.⁸

Neovisna ispitivanja u skladu su s tim upozorenjima. Analiza iz 2026. provedena na trima proizvodima koji su se u Australiji prodavali kao retatrutid pokazala je da su svi sadržavali retatrutid, ali se izmjerena količina kretala od otprilike polovine do gotovo dvostrukog sadržaja navedenog na oznaci. Sterilnost i onečišćenje endotoksinima (bakterijskim toksinima) nisu ispitani, a tri uzorka možda ne odražavaju šire tržište.¹⁶