Semaglutid naspram tirzepatida: šta je pokazalo direktno poredbeno ispitivanje SURMOUNT-5

Semaglutid i tirzepatid odobreni su za dijabetes tipa 2 i kontrolu tjelesne težine, uglavnom kao sedmične injekcije (semaglutid postoji i kao tableta). Semaglutid djeluje na receptor za jedan crijevni hormon, GLP-1, dok tirzepatid djeluje na dva, GIP i GLP-1. U ispitivanju SURMOUNT-5, velikom direktnom poredbenom ispitivanju kod ljudi s gojaznošću, osobe na tirzepatidu u prosjeku su izgubile više težine (20,2% naspram 13,7% nakon 72 sedmice), ali ispitivanje nije bilo osmišljeno da mjeri učinke na srčane udare, moždane udare ili smrtne ishode.^1,2,4,5,11

Ukratko

Kako djeluju

Semaglutid je modificirana verzija GLP-1 (glukagonu sličnog peptida-1), hormona koji nastaje u crijevima, s 94% sličnosti sekvence (homologije) s ljudskim GLP-1. Povećava oslobađanje inzulina i snižava glukagon samo kada je šećer u krvi visok (učinak ovisan o glukozi), blago usporava pražnjenje želuca i djeluje na dijelove mozga koji regulišu apetit.^1,2,10

Tirzepatid je jedna molekula koja aktivira receptore i za GLP-1 i za GIP (inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi), još jedan crijevni hormon, s istim učincima na inzulin i glukagon ovisnim o glukozi. Njegovo uputstvo o lijeku navodi da nekliničke studije (laboratorijske i na životinjama) ukazuju na to da dodano djelovanje na GIP može dodatno doprinijeti regulaciji unosa hrane. Oba lijeka vežu se za albumin, protein u krvi, što usporava njihovo uklanjanje i daje im dugo poluvrijeme eliminacije.^1,2,4,5,10

Odobreni proizvodi i upotrebe

• SAD, semaglutid: Ozempic injekcija i Rybelsus ili Ozempic tablete za dijabetes tipa 2, uz dodatno smanjenje srčanog rizika (a kod lijeka Ozempic i smanjenje bubrežnog rizika) u određenim grupama; Wegovy injekcija i tablete za dugotrajnu kontrolu tjelesne težine i smanjenje rizika od velikih srčanih događaja kod odraslih s kardiovaskularnom bolešću i gojaznošću ili prekomjernom težinom. Wegovy injekcija odobrena je i od 12. godine života te, u okviru ubrzanog odobrenja, za masnu bolest jetre s ožiljcima (MASH s umjerenom do uznapredovalom fibrozom).
• SAD, tirzepatid: Mounjaro za dijabetes tipa 2 (odrasli i djeca od 10 godina i starija) i za smanjenje rizika od velikih srčanih događaja kod visokorizičnih odraslih osoba s dijabetesom tipa 2; Zepbound za dugotrajnu kontrolu tjelesne težine i za umjerenu do tešku opstruktivnu apneju u snu kod odraslih s gojaznošću.
• EU, semaglutid: Ozempic i Rybelsus za dijabetes tipa 2; Wegovy za kontrolu tjelesne težine kod odraslih (injekcija ili tablete) i adolescenata od 12 godina i starijih (injekcija). Rezultati o srcu navedeni su u informacijama o lijeku, a ne kao zasebna upotreba.
• EU, tirzepatid: jedno zaštićeno ime, Mounjaro, za dijabetes tipa 2 (od 10. godine života) i kontrolu tjelesne težine kod odraslih, uz rezultate o apneji u snu i zatajenju srca u informacijama o lijeku, a ne kao zasebne upotrebe.^{1,2,3,4,5,6,7,8,9}

SURMOUNT-5: veliko direktno poredbeno ispitivanje

SURMOUNT-5 (New England Journal of Medicine, 2025) nasumično je rasporedilo 751 odraslu osobu s gojaznošću, ili s prekomjernom težinom i stanjem povezanim s težinom, a bez dijabetesa, na sedmične injekcije tirzepatida ili semaglutida tokom 72 sedmice, svaki lijek u najvišoj dozi koju je osoba podnosila. Bilo je otvoreno, što znači da su učesnici i ljekari znali koji se lijek daje, a finansirala ga je kompanija Eli Lilly, koja proizvodi tirzepatid.^11,18

Tjelesna težina u prosjeku se smanjila za 20,2% s tirzepatidom i za 13,7% sa semaglutidom, a obim struka za 18,4 cm naspram 13,0 cm. Više ljudi na tirzepatidu dostiglo je svaki prag gubitka težine: 81,6% naspram 60,5% izgubilo je najmanje 10% tjelesne težine, a 31,6% naspram 16,1% najmanje 25%.^11,18

Nuspojave u obje grupe bile su uglavnom gastrointestinalne, blage do umjerene i javljale su se uglavnom dok se doza povećavala. Lilly je objavio da je 6,1% ljudi na tirzepatidu i 8,0% na semaglutidu prekinulo liječenje zbog nuspojava, ali je napomenuo da ispitivanje nije bilo osmišljeno (nije imalo statističku snagu) za poređenje sigurnosti i podnošljivosti.^11,18

Kod dijabetesa tipa 2, ranije otvoreno ispitivanje koje je finansirao Lilly, SURPASS-2 (1.879 pacijenata, 40 sedmica), pokazalo je da je tirzepatid snizio HbA1c (mjeru prosječnog šećera u krvi) više nego semaglutid, za 2,01 do 2,30 procentnih poena kod tri doze naspram 1,86, i doveo do većeg gubitka težine.¹²

Srčani ishodi

Za semaglutid postoji placebom kontrolirano ispitivanje srčanih ishoda kod ljudi bez dijabetesa. SELECT (New England Journal of Medicine, 2023) uključilo je 17.604 odrasle osobe od 45 godina ili starije s utvrđenom kardiovaskularnom bolešću i prekomjernom težinom ili gojaznošću. Tokom prosječnog praćenja od 39,8 mjeseci kardiovaskularna smrt, nefatalni srčani udar ili nefatalni moždani udar desili su se kod 6,5% na semaglutidu naspram 8,0% na placebu (omjer hazarda 0,80, rizik niži za 20%). Nuspojave su dovele do trajnog prekida liječenja kod 16,6% na semaglutidu i 8,2% na placebu. Ovo ispitivanje podržava američku indikaciju lijeka Wegovy za smanjenje srčanog rizika.^13,1

Ispitivanje srčanih ishoda za tirzepatid, SURPASS-CVOT (New England Journal of Medicine, 2025), nije imalo placebo grupu. Poredilo je tirzepatid s dulaglutidom, drugim GLP-1 lijekom za koji je već pokazano da smanjuje srčane događaje, kod 13.299 odraslih s dijabetesom tipa 2 i aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću (bolešću srca ili arterija uzrokovanom plakom), s medijanom praćenja od oko četiri godine. Isti kombinovani ishod javio se kod 12,2% na tirzepatidu i 13,1% na dulaglutidu (omjer hazarda 0,92, 95,3% interval pouzdanosti od 0,83 do 1,01). Time je ispunjen cilj da ne bude lošiji (neinferiornost), ali superiornost u odnosu na dulaglutid nije utvrđena.^14,5

Američko uputstvo o lijeku Mounjaro sada uključuje smanjenje rizika od velikih srčanih događaja kod odraslih s dijabetesom tipa 2 i visokim rizikom. U EU je EMA prihvatila da tirzepatid smanjuje taj rizik kod ljudi s dijabetesom tipa 2 i kardiovaskularnom bolešću, ali je odlučila da zasebna indikacija nije potrebna jer su ti pacijenti već obuhvaćeni indikacijom za dijabetes, pa je umjesto toga podatke dodala u informacije o lijeku.^5,10

Nijedno ispitivanje nije objavilo direktno poređenje ova dva lijeka u pogledu srčanih ishoda. SELECT i SURPASS-CVOT razlikuju se po tome ko je učestvovao (bez dijabetesa naspram dijabetesa tipa 2) i po poredbenoj grupi (placebo naspram aktivnog lijeka), pa njihovi rezultati nisu direktno uporedivi. Placebom kontrolirano ispitivanje učinka tirzepatida na obolijevanje i smrtnost kod odraslih s gojaznošću, SURMOUNT-MMO (15.374 uključenih), još traje, a završetak se očekuje u oktobru 2027. godine.^13,14,15

Nuspojave i upozorenja

Najčešće nuspojave u oba američka uputstva o lijeku za kontrolu tjelesne težine su probavne: mučnina, proljev, povraćanje, zatvor, bol u trbuhu i otežana probava (dispepsija). Oba navode i umor, podrigivanje, refluks kiseline i gubitak kose. Uputstva dijele ista glavna upozorenja:^1,4

• Uokvireno upozorenje: oba lijeka izazvala su tumore C-ćelija štitne žlijezde kod glodara, a nije poznato da li ih izazivaju kod ljudi. Nijedan ne bi trebale koristiti osobe s ličnom ili porodičnom anamnezom medularnog karcinoma štitne žlijezde ili s multiplom endokrinom neoplazijom tipa 2 (MEN 2).
• Akutni pankreatitis i akutna bolest žučne kese.
• Akutno oštećenje bubrega zbog gubitka tečnosti (smanjenje volumena) i teške gastrointestinalne reakcije.
• Ozbiljne alergijske reakcije (preosjetljivost) i nizak šećer u krvi (hipoglikemija), posebno uz inzulin ili sulfonilureje (lijekove koji podstiču gušteraču da oslobađa inzulin).
• Pogoršanje dijabetičke bolesti oka (retinopatija) kod ljudi s dijabetesom tipa 2 i udisanje želučanog sadržaja (plućna aspiracija) tokom opće anestezije ili duboke sedacije.
• Uputstvo o lijeku Wegovy sadrži i zasebno upozorenje o ubrzanom radu srca.^1,4,5

U EU je EMA uvrstila NAION, gubitak protoka krvi do optičkog nerva koji može uzrokovati gubitak vida, kao vrlo rijetku nuspojavu semaglutida (do 1 na 10.000 osoba). Svako ko tokom uzimanja semaglutida doživi iznenadni gubitak vida ili brzo pogoršanje vida treba se bez odlaganja obratiti ljekaru.¹⁷

Šta nam SURMOUNT-5 ne govori

• Da li neki od ova dva lijeka bolje sprečava srčane udare, moždane udare ili smrtne ishode: glavni ishodi ispitivanja bili su težina i obim struka tokom 72 sedmice.
• Kako se lijekovi porede kod ljudi s dijabetesom tipa 2, koji nisu bili uključeni.
• Koji je sigurniji ili se bolje podnosi: ispitivanje nije imalo statističku snagu za poređenje sigurnosti.
• Kako se tirzepatid poredi s injekcijom semaglutida u višoj dozi (Wegovy HD), koju je FDA odobrila u martu 2026. godine, ili s tabletama semaglutida. U obje grupe korištene su sedmične injekcije.
• Kako će reagovati bilo koja pojedinačna osoba. Ovo su prosjeci s velikim preklapanjem: 60,5% ljudi na semaglutidu izgubilo je najmanje 10% težine, dok 18,4% ljudi na tirzepatidu nije.
• Koliko se rezultati mogu prenijeti na druga okruženja: ispitivanje je bilo otvoreno, sponzorirao ga je proizvođač tirzepatida i provedeno je samo u SAD-u i Portoriku.^11,16,18