Semaglutid naspram tirzepatida: što je pokazalo izravno usporedno ispitivanje SURMOUNT-5

Semaglutid i tirzepatid odobreni su za šećernu bolest tipa 2 i regulaciju tjelesne težine, uglavnom kao tjedne injekcije (semaglutid postoji i u obliku tablete). Semaglutid djeluje na receptor za jedan crijevni hormon, GLP-1, dok tirzepatid djeluje na dva, GIP i GLP-1. U ispitivanju SURMOUNT-5, velikom izravnom usporednom ispitivanju na osobama s pretilošću, osobe na tirzepatidu izgubile su u prosjeku više tjelesne težine (20,2 % naspram 13,7 % nakon 72 tjedna), ali ispitivanje nije bilo osmišljeno za mjerenje učinaka na srčane udare, moždane udare ili smrtne ishode.^1,2,4,5,11

Ukratko

Kako djeluju

Semaglutid je modificirani oblik GLP-1 (glukagonu sličnog peptida 1), hormona koji nastaje u crijevima, sa 94 % sličnosti slijeda (homologije) s ljudskim GLP-1. Povećava otpuštanje inzulina i snižava glukagon samo kada je šećer u krvi visok (učinak ovisan o glukozi), blago usporava pražnjenje želuca i djeluje na područja mozga koja reguliraju apetit.^1,2,10

Tirzepatid je jedna molekula koja aktivira receptore i za GLP-1 i za GIP (inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi), još jedan crijevni hormon, s istim učincima na inzulin i glukagon ovisnima o glukozi. U njegovoj uputi o lijeku navodi se da neklinička istraživanja (u laboratoriju i na životinjama) upućuju na to da dodano djelovanje na GIP može dodatno pridonijeti regulaciji unosa hrane. Oba se lijeka vežu na albumin, protein u krvi, što usporava njihovo uklanjanje i daje im dug poluvijek.^1,2,4,5,10

Odobreni proizvodi i primjene

• SAD, semaglutid: injekcija Ozempic i tablete Rybelsus ili Ozempic za šećernu bolest tipa 2, uz dodatno smanjenje srčanog rizika (a za Ozempic i smanjenje bubrežnog rizika) u određenim skupinama; injekcija i tablete Wegovy za dugotrajnu regulaciju tjelesne težine i za smanjenje rizika od velikih srčanih događaja u odraslih s kardiovaskularnom bolešću i pretilošću ili prekomjernom tjelesnom težinom. Injekcija Wegovy odobrena je i od dobi od 12 godina te, uz ubrzano odobrenje, za masnu bolest jetre s ožiljkastim promjenama (MASH s umjerenom do uznapredovalom fibrozom).
• SAD, tirzepatid: Mounjaro za šećernu bolest tipa 2 (odrasli i djeca od 10 godina naviše) i za smanjenje rizika od velikih srčanih događaja u odraslih s visokim rizikom i šećernom bolešću tipa 2; Zepbound za dugotrajnu regulaciju tjelesne težine i za umjerenu do tešku opstruktivnu apneju u snu u odraslih s pretilošću.
• EU, semaglutid: Ozempic i Rybelsus za šećernu bolest tipa 2; Wegovy za regulaciju tjelesne težine u odraslih (injekcija ili tablete) i adolescenata od 12 godina naviše (injekcija). Rezultati o srcu navedeni su u informacijama o lijeku, a ne kao zasebna primjena.
• EU, tirzepatid: jedna marka, Mounjaro, za šećernu bolest tipa 2 (od dobi od 10 godina) i regulaciju tjelesne težine u odraslih, a rezultati za apneju u snu i zatajenje srca navedeni su u informacijama o lijeku, a ne kao zasebne primjene.^{1,2,3,4,5,6,7,8,9}

SURMOUNT-5: veliko izravno usporedno ispitivanje

Ispitivanje SURMOUNT-5 (New England Journal of Medicine, 2025) randomiziralo je 751 odraslu osobu s pretilošću, ili s prekomjernom tjelesnom težinom uz stanje povezano s tjelesnom težinom, i bez šećerne bolesti na tjedne injekcije tirzepatida ili semaglutida tijekom 72 tjedna, svaki lijek u najvišoj dozi koju je osoba podnosila. Ispitivanje je bilo otvoreno, što znači da su sudionici i liječnici znali koji se lijek primjenjuje, a financirao ga je Eli Lilly, proizvođač tirzepatida.^11,18

U prosjeku se tjelesna težina smanjila za 20,2 % uz tirzepatid i za 13,7 % uz semaglutid, a opseg struka za 18,4 cm naspram 13,0 cm. Više osoba na tirzepatidu doseglo je svaki prag gubitka tjelesne težine: 81,6 % naspram 60,5 % izgubilo je najmanje 10 % tjelesne težine, a 31,6 % naspram 16,1 % najmanje 25 %.^11,18

Nuspojave u objema skupinama bile su uglavnom gastrointestinalne, blage do umjerene i javljale su se ponajviše tijekom povećavanja doze. Lilly je objavio da je 6,1 % osoba na tirzepatidu i 8,0 % na semaglutidu prekinulo liječenje zbog nuspojava, ali je napomenuo da ispitivanje nije bilo osmišljeno (nije imalo statističku snagu) za usporedbu sigurnosti i podnošljivosti.^11,18

Kod šećerne bolesti tipa 2 ranije otvoreno ispitivanje koje je financirao Lilly, SURPASS-2 (1.879 bolesnika, 40 tjedana), pokazalo je da tirzepatid snižava HbA1c (mjeru prosječne razine šećera u krvi) više od semaglutida, za 2,01 do 2,30 postotnih bodova kod triju doza naspram 1,86, te da dovodi do većeg gubitka tjelesne težine.¹²

Srčani ishodi

Semaglutid ima placebom kontrolirano ispitivanje srčanih ishoda kod osoba bez šećerne bolesti. U ispitivanje SELECT (New England Journal of Medicine, 2023) uključene su 17.604 odrasle osobe u dobi od 45 ili više godina s utvrđenom kardiovaskularnom bolešću i prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilošću. Tijekom prosječnog praćenja od 39,8 mjeseci kardiovaskularna smrt, nefatalni srčani udar ili nefatalni moždani udar dogodili su se kod 6,5 % osoba na semaglutidu naspram 8,0 % na placebu (omjer hazarda 0,80, odnosno 20 % niži rizik). Zbog nuspojava je liječenje trajno prekinulo 16,6 % osoba na semaglutidu i 8,2 % na placebu. To ispitivanje podupire indikaciju lijeka Wegovy za smanjenje srčanog rizika u SAD-u.^13,1

Ispitivanje srčanih ishoda tirzepatida, SURPASS-CVOT (New England Journal of Medicine, 2025), nije imalo placebo skupinu. Uspoređivalo je tirzepatid s dulaglutidom, drugim lijekom GLP-1 za koji je već pokazano da smanjuje srčane događaje, kod 13.299 odraslih sa šećernom bolešću tipa 2 i aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću (bolešću srca ili arterija uzrokovanom plakom), praćenih tijekom medijana od otprilike četiri godine. Isti kombinirani ishod dogodio se kod 12,2 % osoba na tirzepatidu i 13,1 % na dulaglutidu (omjer hazarda 0,92, 95,3 %-tni interval pouzdanosti od 0,83 do 1,01). Time je postignut cilj da ne bude lošiji (neinferiornost), ali superiornost u odnosu na dulaglutid nije utvrđena.^14,5

Uputa o lijeku Mounjaro u SAD-u sada uključuje smanjenje rizika od velikih srčanih događaja u odraslih sa šećernom bolešću tipa 2 koji imaju visok rizik. U EU-u je EMA prihvatila da tirzepatid smanjuje taj rizik kod osoba sa šećernom bolešću tipa 2 i kardiovaskularnom bolešću, ali je zaključila da zasebna indikacija nije potrebna jer su ti bolesnici već obuhvaćeni indikacijom za šećernu bolest, pa je podatke umjesto toga dodala u informacije o lijeku.^5,10

Nijedno ispitivanje nije objavilo izravnu usporedbu tih dvaju lijekova u pogledu srčanih ishoda. SELECT i SURPASS-CVOT razlikuju se po sudionicima (bez šećerne bolesti naspram šećerne bolesti tipa 2) i po usporedbi (placebo naspram aktivnog lijeka), pa njihovi rezultati nisu izravno usporedivi. Placebom kontrolirano ispitivanje učinka tirzepatida na obolijevanje i smrtnost u odraslih s pretilošću, SURMOUNT-MMO (15.374 uključena sudionika), još je u tijeku, a završetak se procjenjuje za listopad 2027.^13,14,15

Nuspojave i upozorenja

Najčešće nuspojave u objema uputama o lijeku za regulaciju tjelesne težine u SAD-u su probavne: mučnina, proljev, povraćanje, zatvor, bol u trbuhu i loša probava (dispepsija). Obje navode i umor, podrigivanje, refluks želučane kiseline i gubitak kose. Upute dijele ista glavna upozorenja:^1,4

• Upozorenje u okviru: oba su lijeka uzrokovala tumore C-stanica štitnjače u glodavaca, a nije poznato uzrokuju li ih kod ljudi. Ne bi ih smjele koristiti osobe s osobnom ili obiteljskom anamnezom medularnog karcinoma štitnjače ni osobe s multiplom endokrinom neoplazijom tipa 2 (MEN 2).
• Akutni pankreatitis i akutna bolest žučnog mjehura.
• Akutna ozljeda bubrega zbog gubitka tekućine (smanjenja volumena) i teške gastrointestinalne reakcije.
• Ozbiljne alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti) i nizak šećer u krvi (hipoglikemija), osobito uz inzulin ili sulfonilureje (lijekove koji potiču gušteraču da otpušta inzulin).
• Pogoršanje dijabetičke bolesti oka (retinopatije) kod osoba sa šećernom bolešću tipa 2 i udisanje želučanog sadržaja (plućna aspiracija) tijekom opće anestezije ili duboke sedacije.
• Uputa o lijeku Wegovy sadrži i zasebno upozorenje o ubrzanom radu srca.^1,4,5

U EU-u je EMA navela NAION, gubitak dotoka krvi u vidni živac koji može uzrokovati gubitak vida, kao vrlo rijetku nuspojavu semaglutida (do 1 na 10.000 osoba). Svatko tko tijekom uzimanja semaglutida primijeti iznenadan gubitak vida ili brzo pogoršanje vida treba se bez odgađanja obratiti liječniku.¹⁷

Što nam SURMOUNT-5 ne govori

• Sprječava li koji od lijekova bolje srčane udare, moždane udare ili smrtne ishode: njegovi glavni ishodi bili su tjelesna težina i opseg struka tijekom 72 tjedna.
• Kako se lijekovi uspoređuju kod osoba sa šećernom bolešću tipa 2, koje nisu bile uključene.
• Koji je lijek sigurniji ili se bolje podnosi: ispitivanje nije imalo statističku snagu za usporedbu sigurnosti.
• Kako se tirzepatid uspoređuje s injekcijom semaglutida u višoj dozi (Wegovy HD) koju je FDA odobrila u ožujku 2026. ili s tabletama semaglutida. U objema skupinama primjenjivale su se tjedne injekcije.
• Kako će pojedina osoba reagirati. Riječ je o prosjecima koji se znatno preklapaju: 60,5 % osoba na semaglutidu izgubilo je najmanje 10 % tjelesne težine, dok 18,4 % osoba na tirzepatidu nije.
• Koliko se rezultati mogu prenijeti na druge uvjete: ispitivanje je bilo otvoreno, sponzorirao ga je proizvođač tirzepatida, a provedeno je samo u SAD-u i Portoriku.^11,16,18