Semaglutida o tirzepatida: què va mostrar l'assaig comparatiu directe SURMOUNT-5

La semaglutida i la tirzepatida estan aprovades totes dues per a la diabetis tipus 2 i el control del pes, principalment com a injeccions setmanals (la semaglutida també existeix en comprimits). La semaglutida actua sobre el receptor d'una hormona intestinal, el GLP-1, mentre que la tirzepatida actua sobre dos, el GIP i el GLP-1. A SURMOUNT-5, un gran assaig comparatiu directe en persones amb obesitat, els tractats amb tirzepatida van perdre més pes de mitjana (20,2 % enfront de 13,7 % a les 72 setmanes), però l'assaig no estava dissenyat per mesurar els efectes sobre els infarts, els ictus o les morts.^1,2,4,5,11

D'un cop d'ull

Com actuen

La semaglutida és una versió modificada del GLP-1 (pèptid similar al glucagó tipus 1), una hormona que es produeix a l'intestí, amb una similitud de seqüència (homologia) del 94 % amb el GLP-1 humà. Augmenta l'alliberament d'insulina i redueix el glucagó només quan la glucosa en sang és alta (un efecte dependent de la glucosa), alenteix lleugerament el buidatge de l'estómac i actua sobre zones del cervell que regulen la gana.^1,2,10

La tirzepatida és una sola molècula que activa els receptors tant del GLP-1 com del GIP (polipèptid insulinotròpic dependent de la glucosa), una altra hormona intestinal, amb els mateixos efectes dependents de la glucosa sobre la insulina i el glucagó. La seva fitxa tècnica diu que estudis no clínics (de laboratori i en animals) suggereixen que l'acció afegida sobre el GIP podria contribuir encara més a la regulació de la ingesta d'aliments. Tots dos fàrmacs s'uneixen a l'albúmina, una proteïna de la sang, cosa que n'alenteix l'eliminació i els dona semivides llargues.^1,2,4,5,10

Productes i usos aprovats

• EUA, semaglutida: Ozempic injectable i Rybelsus o Ozempic en comprimits per a la diabetis tipus 2, amb reducció addicional del risc cardíac (i, en el cas d'Ozempic, del risc renal) en grups específics; Wegovy injectable i en comprimits per al control del pes a llarg termini i per reduir el risc d'esdeveniments cardíacs greus en adults amb malaltia cardiovascular i obesitat o sobrepès. Wegovy injectable també està aprovat a partir dels 12 anys i, amb aprovació accelerada, per a una malaltia del fetge gras amb cicatrització (MASH amb fibrosi de moderada a avançada).
• EUA, tirzepatida: Mounjaro per a la diabetis tipus 2 (adults i infants de 10 anys o més) i per reduir el risc d'esdeveniments cardíacs greus en adults d'alt risc amb diabetis tipus 2; Zepbound per al control del pes a llarg termini i per a l'apnea obstructiva del son de moderada a greu en adults amb obesitat.
• UE, semaglutida: Ozempic i Rybelsus per a la diabetis tipus 2; Wegovy per al control del pes en adults (injectable o en comprimits) i adolescents de 12 anys o més (injectable). Els resultats cardíacs figuren a la informació del producte, no com a ús separat.
• UE, tirzepatida: una sola marca, Mounjaro, per a la diabetis tipus 2 (a partir dels 10 anys) i el control del pes en adults, amb els resultats sobre l'apnea del son i la insuficiència cardíaca a la informació del producte en lloc de com a usos separats.^{1,2,3,4,5,6,7,8,9}

SURMOUNT-5: el gran assaig comparatiu directe

SURMOUNT-5 (New England Journal of Medicine, 2025) va assignar aleatòriament 751 adults amb obesitat, o amb sobrepès i una afecció relacionada amb el pes, i sense diabetis, a injeccions setmanals de tirzepatida o semaglutida durant 72 setmanes, cadascuna a la dosi més alta que la persona tolerava. Era un assaig obert, és a dir, els participants i els metges sabien quin fàrmac s'administrava, i el va finançar Eli Lilly, que fabrica la tirzepatida.^11,18

De mitjana, el pes corporal va baixar un 20,2 % amb tirzepatida i un 13,7 % amb semaglutida, i el perímetre de cintura 18,4 cm enfront de 13,0 cm. Més persones tractades amb tirzepatida van assolir cadascun dels objectius de pèrdua de pes: el 81,6 % enfront del 60,5 % va perdre almenys el 10 % del pes corporal, i el 31,6 % enfront del 16,1 % en va perdre almenys el 25 %.^11,18

Els efectes adversos en tots dos grups van ser sobretot gastrointestinals, de lleus a moderats, i es van produir principalment mentre s'augmentava la dosi. Lilly va informar que el 6,1 % dels tractats amb tirzepatida i el 8,0 % dels tractats amb semaglutida van deixar el tractament per efectes adversos, però va assenyalar que l'assaig no estava dissenyat (no tenia la potència estadística) per comparar la seguretat i la tolerabilitat.^11,18

En la diabetis tipus 2, un assaig obert anterior finançat per Lilly, SURPASS-2 (1.879 pacients, 40 setmanes), va trobar que la tirzepatida reduïa l'HbA1c (una mesura de la glucosa mitjana en sang) més que la semaglutida, entre 2,01 i 2,30 punts percentuals amb les tres dosis enfront d'1,86, i produïa més pèrdua de pes.¹²

Resultats cardíacs

La semaglutida té un assaig cardíac controlat amb placebo en persones sense diabetis. SELECT (New England Journal of Medicine, 2023) va incloure 17.604 adults de 45 anys o més amb malaltia cardiovascular establerta i sobrepès o obesitat. Durant un seguiment mitjà de 39,8 mesos, la mort cardiovascular, l'infart no mortal o l'ictus no mortal es van produir en el 6,5 % dels tractats amb semaglutida enfront del 8,0 % amb placebo (raó de riscos 0,80, un risc un 20 % més baix). Els efectes adversos van fer que el 16,6 % dels tractats amb semaglutida i el 8,2 % amb placebo deixessin el tractament definitivament. Aquest assaig avala la indicació de reducció del risc cardíac de Wegovy als EUA.^13,1

L'assaig cardíac de la tirzepatida, SURPASS-CVOT (New England Journal of Medicine, 2025), no tenia grup placebo. Va comparar la tirzepatida amb la dulaglutida, un altre fàrmac GLP-1 que ja havia demostrat reduir els esdeveniments cardíacs, en 13.299 adults amb diabetis tipus 2 i malaltia cardiovascular ateroscleròtica (malaltia del cor o de les artèries causada per placa), seguits durant una mediana d'uns quatre anys. El mateix criteri de valoració combinat es va produir en el 12,2 % dels tractats amb tirzepatida i en el 13,1 % dels tractats amb dulaglutida (raó de riscos 0,92; interval de confiança del 95,3 %: de 0,83 a 1,01). Això va complir l'objectiu de no ser pitjor (no-inferioritat), però no es va establir la superioritat respecte a la dulaglutida.^14,5

La fitxa tècnica de Mounjaro als EUA ara inclou la reducció del risc d'esdeveniments cardíacs greus en adults amb diabetis tipus 2 i risc alt. A la UE, l'EMA va acceptar que la tirzepatida redueix aquest risc en persones amb diabetis tipus 2 i malaltia cardiovascular, però va decidir que no calia una indicació separada perquè aquests pacients ja estan coberts per la indicació de diabetis, i en lloc d'això va afegir les dades a la informació del producte.^5,10

Cap assaig no ha comunicat una comparació directa dels dos fàrmacs en resultats cardíacs. SELECT i SURPASS-CVOT difereixen en qui hi va participar (sense diabetis enfront de diabetis tipus 2) i en el comparador (placebo enfront d'un fàrmac actiu), de manera que els seus resultats no són directament comparables. Un assaig controlat amb placebo sobre l'efecte de la tirzepatida en la malaltia i la mort en adults amb obesitat, SURMOUNT-MMO (15.374 participants inclosos), encara està en curs, amb la finalització prevista per a l'octubre del 2027.^13,14,15

Efectes adversos i advertències

Els efectes adversos més freqüents a les fitxes tècniques de tots dos fàrmacs per al control del pes als EUA són digestius: nàusees, diarrea, vòmits, restrenyiment, dolor abdominal i indigestió (dispèpsia). Totes dues fitxes inclouen també fatiga, eructes, reflux àcid i caiguda del cabell. Les fitxes tècniques comparteixen les mateixes advertències principals:^1,4

• Advertència en requadre: tots dos van causar tumors de cèl·lules C de la tiroide en rosegadors, i es desconeix si ho fan en humans. No els haurien d'utilitzar les persones amb antecedents personals o familiars de càncer medul·lar de tiroide ni les persones amb neoplàsia endocrina múltiple tipus 2 (MEN 2).
• Pancreatitis aguda i malaltia aguda de la vesícula biliar.
• Lesió renal aguda per pèrdua de líquids (depleció de volum) i reaccions gastrointestinals greus.
• Reaccions al·lèrgiques greus (d'hipersensibilitat) i glucosa en sang baixa (hipoglucèmia), sobretot amb insulina o sulfonilurees (fàrmacs que fan que el pàncrees alliberi insulina).
• Empitjorament de la malaltia ocular diabètica (retinopatia) en persones amb diabetis tipus 2, i inhalació del contingut de l'estómac (aspiració pulmonar) durant l'anestèsia general o la sedació profunda.
• La fitxa tècnica de Wegovy també inclou una advertència específica sobre l'augment de la freqüència cardíaca.^1,4,5

A la UE, l'EMA ha inclòs la NAION, una pèrdua del flux sanguini al nervi òptic que pot causar pèrdua de visió, com a efecte advers molt rar de la semaglutida (fins a 1 de cada 10.000 persones). Qualsevol persona que tingui una pèrdua sobtada de visió o un empitjorament ràpid de la vista mentre pren semaglutida hauria de posar-se en contacte amb un metge sense demora.¹⁷

El que SURMOUNT-5 no ens diu

• Si algun dels dos fàrmacs prevé millor els infarts, els ictus o les morts: els seus criteris de valoració principals eren el pes i el perímetre de cintura al llarg de 72 setmanes.
• Com es comparen els fàrmacs en persones amb diabetis tipus 2, que no s'hi van incloure.
• Quin és més segur o millor tolerat: no tenia la potència estadística per comparar la seguretat.
• Com es compara la tirzepatida amb la injecció de semaglutida a dosi més alta (Wegovy HD) que la FDA va aprovar el març del 2026, o amb els comprimits de semaglutida. Tots dos grups van utilitzar injeccions setmanals.
• Com respondrà una persona concreta. Són mitjanes amb molta superposició: el 60,5 % de les persones tractades amb semaglutida van perdre almenys el 10 % del pes, mentre que el 18,4 % de les tractades amb tirzepatida no ho van aconseguir.
• Fins a quin punt els resultats són extrapolables a altres contextos: l'assaig era obert, estava patrocinat pel fabricant de la tirzepatida i només es va fer als EUA i a Puerto Rico.^11,16,18