Sémaglutide ou tirzépatide : ce qu’a montré l’essai comparatif direct SURMOUNT-5

Le sémaglutide et le tirzépatide sont tous deux autorisés dans le diabète de type 2 et le contrôle du poids, principalement en injections hebdomadaires (le sémaglutide existe aussi en comprimé). Le sémaglutide agit sur le récepteur d’une seule hormone intestinale, le GLP-1, tandis que le tirzépatide agit sur deux, le GIP et le GLP-1. Dans SURMOUNT-5, un grand essai comparatif direct chez des personnes obèses, celles sous tirzépatide ont perdu plus de poids en moyenne (20,2 % contre 13,7 % à 72 semaines), mais l’essai n’était pas conçu pour mesurer les effets sur les crises cardiaques, les AVC ou les décès.^1,2,4,5,11

En bref

Mode d’action

Le sémaglutide est une version modifiée du GLP-1 (glucagon-like peptide-1), une hormone produite dans l’intestin, avec une similarité de séquence (homologie) de 94 % avec le GLP-1 humain. Il augmente la libération d’insuline et abaisse le glucagon uniquement lorsque la glycémie est élevée (un effet glucodépendant), ralentit légèrement la vidange de l’estomac et agit sur les zones du cerveau qui régulent l’appétit.^1,2,10

Le tirzépatide est une molécule unique qui active à la fois les récepteurs du GLP-1 et du GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), une autre hormone intestinale, avec les mêmes effets glucodépendants sur l’insuline et le glucagon. Sa notice indique que des études non cliniques (en laboratoire et chez l’animal) suggèrent que l’action supplémentaire sur le GIP pourrait contribuer davantage à la régulation de la prise alimentaire. Les deux médicaments se lient à l’albumine, une protéine du sang, ce qui ralentit leur élimination et leur confère une longue demi-vie.^1,2,4,5,10

Produits autorisés et usages

• États-Unis, sémaglutide : Ozempic injectable et les comprimés Rybelsus ou Ozempic dans le diabète de type 2, avec en plus la réduction du risque cardiaque (et, pour Ozempic, du risque rénal) dans des groupes précis ; Wegovy injectable et en comprimés pour le contrôle du poids au long cours et pour réduire le risque d’événements cardiaques majeurs chez les adultes atteints de maladie cardiovasculaire et obèses ou en surpoids. Wegovy injectable est aussi autorisé dès 12 ans et, en autorisation accélérée, dans une maladie du foie gras avec lésions cicatricielles (MASH avec fibrose modérée à avancée).
• États-Unis, tirzépatide : Mounjaro dans le diabète de type 2 (adultes et enfants de 10 ans et plus) et pour réduire le risque d’événements cardiaques majeurs chez les adultes à haut risque atteints de diabète de type 2 ; Zepbound pour le contrôle du poids au long cours et dans l’apnée obstructive du sommeil modérée à sévère chez les adultes obèses.
• UE, sémaglutide : Ozempic et Rybelsus dans le diabète de type 2 ; Wegovy pour le contrôle du poids chez l’adulte (injection ou comprimés) et chez l’adolescent de 12 ans et plus (injection). Les résultats cardiaques figurent dans les informations sur le produit, et non comme un usage distinct.
• UE, tirzépatide : une seule marque, Mounjaro, dans le diabète de type 2 (dès 10 ans) et le contrôle du poids chez l’adulte, avec les résultats sur l’apnée du sommeil et l’insuffisance cardiaque dans les informations sur le produit plutôt que comme usages distincts.^{1,2,3,4,5,6,7,8,9}

SURMOUNT-5 : le grand essai comparatif direct

SURMOUNT-5 (New England Journal of Medicine, 2025) a réparti au hasard 751 adultes obèses, ou en surpoids avec une maladie liée au poids, et sans diabète, entre des injections hebdomadaires de tirzépatide ou de sémaglutide pendant 72 semaines, chacun à la dose la plus élevée tolérée par la personne. L’essai était en ouvert, ce qui signifie que les participants et les médecins savaient quel médicament était administré, et il était financé par Eli Lilly, qui fabrique le tirzépatide.^11,18

En moyenne, le poids corporel a baissé de 20,2 % avec le tirzépatide et de 13,7 % avec le sémaglutide, et le tour de taille de 18,4 cm contre 13,0 cm. Davantage de personnes sous tirzépatide ont atteint chaque palier de perte de poids : 81,6 % contre 60,5 % ont perdu au moins 10 % de leur poids corporel, et 31,6 % contre 16,1 % au moins 25 %.^11,18

Dans les deux groupes, les effets indésirables étaient surtout digestifs, légers à modérés, et survenaient principalement pendant l’augmentation de la dose. Lilly a indiqué que 6,1 % des personnes sous tirzépatide et 8,0 % sous sémaglutide avaient arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, tout en précisant que l’essai n’était pas conçu (dimensionné) pour comparer la sécurité et la tolérance.^11,18

Dans le diabète de type 2, un essai antérieur en ouvert financé par Lilly, SURPASS-2 (1 879 patients, 40 semaines), a montré que le tirzépatide abaissait davantage l’HbA1c (une mesure de la glycémie moyenne) que le sémaglutide, de 2,01 à 2,30 points de pourcentage selon les trois doses contre 1,86, et entraînait une perte de poids plus importante.¹²

Événements cardiaques

Le sémaglutide dispose d’un essai cardiaque contrôlé par placebo chez des personnes sans diabète. SELECT (New England Journal of Medicine, 2023) a inclus 17 604 adultes de 45 ans ou plus atteints d’une maladie cardiovasculaire avérée et en surpoids ou obèses. Sur un suivi moyen de 39,8 mois, un décès cardiovasculaire, une crise cardiaque non mortelle ou un AVC non mortel est survenu chez 6,5 % des personnes sous sémaglutide contre 8,0 % sous placebo (rapport de risque 0,80, soit un risque inférieur de 20 %). Les effets indésirables ont conduit 16,6 % des personnes sous sémaglutide et 8,2 % sous placebo à arrêter définitivement. Cet essai soutient l’indication cardiaque de Wegovy aux États-Unis.^13,1

L’essai cardiaque du tirzépatide, SURPASS-CVOT (New England Journal of Medicine, 2025), n’avait pas de groupe placebo. Il a comparé le tirzépatide au dulaglutide, un autre médicament GLP-1 dont on avait déjà montré qu’il réduisait les événements cardiaques, chez 13 299 adultes atteints de diabète de type 2 et de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (maladie du cœur ou des artères causée par des plaques), suivis pendant une durée médiane d’environ quatre ans. Le même critère combiné est survenu chez 12,2 % des personnes sous tirzépatide et 13,1 % sous dulaglutide (rapport de risque 0,92, intervalle de confiance à 95,3 % de 0,83 à 1,01). L’objectif de ne pas faire moins bien (non-infériorité) a été atteint, mais la supériorité sur le dulaglutide n’a pas été établie.^14,5

La notice américaine de Mounjaro inclut désormais la réduction du risque d’événements cardiaques majeurs chez les adultes atteints de diabète de type 2 à haut risque. Dans l’UE, l’EMA a admis que le tirzépatide réduit ce risque chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et de maladie cardiovasculaire, mais a estimé qu’une indication distincte n’était pas nécessaire, car ces patients sont déjà couverts par l’indication dans le diabète, et a plutôt ajouté les données aux informations sur le produit.^5,10

Aucun essai n’a rapporté de comparaison directe des deux médicaments sur les événements cardiaques. SELECT et SURPASS-CVOT diffèrent par leurs participants (sans diabète contre diabète de type 2) et par le comparateur (placebo contre un médicament actif), si bien que leurs résultats ne sont pas directement comparables. Un essai contrôlé par placebo sur l’effet du tirzépatide sur la morbidité et la mortalité chez les adultes obèses, SURMOUNT-MMO (15 374 participants inclus), est toujours en cours, avec une fin estimée à octobre 2027.^13,14,15

Effets indésirables et mises en garde

Les effets indésirables les plus fréquents sur les deux notices américaines de contrôle du poids sont digestifs : nausées, diarrhée, vomissements, constipation, douleurs abdominales et indigestion (dyspepsie). Les deux mentionnent aussi la fatigue, les éructations, le reflux acide et la perte de cheveux. Les notices partagent les mêmes principales mises en garde :^1,4

• Avertissement encadré : les deux ont provoqué des tumeurs des cellules C de la thyroïde chez les rongeurs, et on ne sait pas s’ils en provoquent chez l’humain. Aucun des deux ne doit être utilisé par des personnes ayant un antécédent personnel ou familial de cancer médullaire de la thyroïde ou atteintes d’une néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM 2).
• Pancréatite aiguë et maladie aiguë de la vésicule biliaire.
• Insuffisance rénale aiguë due à une perte de liquides (déplétion volémique) et réactions gastro-intestinales sévères.
• Réactions allergiques graves (d’hypersensibilité) et baisse de la glycémie (hypoglycémie), surtout avec l’insuline ou les sulfamides hypoglycémiants (médicaments qui font libérer de l’insuline par le pancréas).
• Aggravation de l’atteinte oculaire diabétique (rétinopathie) chez les personnes atteintes de diabète de type 2, et inhalation du contenu de l’estomac (inhalation pulmonaire) pendant une anesthésie générale ou une sédation profonde.
• La notice de Wegovy comporte aussi une mise en garde distincte sur l’augmentation de la fréquence cardiaque.^1,4,5

Dans l’UE, l’EMA a inscrit la NOIAN, une perte de flux sanguin vers le nerf optique qui peut entraîner une perte de vision, comme effet indésirable très rare du sémaglutide (jusqu’à 1 personne sur 10 000). Toute personne sous sémaglutide qui présente une perte de vision soudaine ou une vue qui se dégrade rapidement doit contacter un médecin sans délai.¹⁷

Ce que SURMOUNT-5 ne nous dit pas

• Si l’un des deux médicaments prévient mieux les crises cardiaques, les AVC ou les décès : ses critères principaux étaient le poids et le tour de taille sur 72 semaines.
• Comment les médicaments se comparent chez les personnes atteintes de diabète de type 2, qui n’ont pas été incluses.
• Lequel est le plus sûr ou le mieux toléré : l’essai n’avait pas la puissance nécessaire pour comparer la sécurité.
• Comment le tirzépatide se compare à l’injection de sémaglutide à dose plus élevée (Wegovy HD) autorisée par la FDA en mars 2026, ou aux comprimés de sémaglutide. Les deux bras utilisaient des injections hebdomadaires.
• Comment une personne donnée réagira. Ce sont des moyennes qui se chevauchent beaucoup : 60,5 % des personnes sous sémaglutide ont perdu au moins 10 % de leur poids, tandis que 18,4 % des personnes sous tirzépatide ne l’ont pas fait.
• Dans quelle mesure les résultats se transposent à d’autres contextes : l’essai était en ouvert, avait pour promoteur le fabricant du tirzépatide et n’a été mené qu’aux États-Unis et à Porto Rico.^11,16,18