Semaglutid ve tirzepatid: SURMOUNT-5 doğrudan karşılaştırma çalışması ne gösterdi

Semaglutid ve tirzepatid, tip 2 diyabet ve kilo yönetimi için onaylıdır ve esas olarak haftada bir enjeksiyon olarak kullanılır (semaglutidin tablet formu da vardır). Semaglutid tek bir bağırsak hormonunun, GLP-1'in reseptörüne etki ederken tirzepatid ikisine, GIP ve GLP-1'e etki eder. Obezitesi olan kişilerde yürütülen büyük bir doğrudan karşılaştırma çalışması olan SURMOUNT-5'te tirzepatid alanlar ortalama olarak daha fazla kilo verdi (72. haftada %13,7'ye karşılık %20,2), ancak çalışma kalp krizi, inme veya ölüm üzerindeki etkileri ölçmek için tasarlanmamıştı.^1,2,4,5,11

Bir bakışta

Nasıl etki ederler

Semaglutid, bağırsakta üretilen bir hormon olan GLP-1'in (glukagon benzeri peptit-1) değiştirilmiş bir versiyonudur ve insan GLP-1'iyle %94 dizi benzerliğine (homoloji) sahiptir. Yalnızca kan şekeri yüksek olduğunda insülin salınımını artırır ve glukagonu düşürür (glukoza bağımlı bir etki), mide boşalmasını hafifçe yavaşlatır ve iştahı düzenleyen beyin bölgelerine etki eder.^1,2,10

Tirzepatid, hem GLP-1 hem de başka bir bağırsak hormonu olan GIP (glukoza bağımlı insülinotropik polipeptit) için reseptörleri aktive eden tek bir moleküldür ve insülin ile glukagon üzerinde aynı glukoza bağımlı etkilere sahiptir. Prospektüsünde, klinik dışı (laboratuvar ve hayvan) çalışmaların eklenen GIP etkisinin besin alımının düzenlenmesine ek katkı sağlayabileceğini düşündürdüğü belirtilir. Her iki ilaç da bir kan proteini olan albümine bağlanır; bu, vücuttan atılmalarını yavaşlatır ve onlara uzun yarılanma ömürleri kazandırır.^1,2,4,5,10

Onaylı ürünler ve kullanımlar

• ABD, semaglutid: tip 2 diyabet için Ozempic enjeksiyonu ve Rybelsus veya Ozempic tabletleri, belirli gruplarda buna ek olarak kalp riskinin (Ozempic için ayrıca böbrek riskinin) azaltılması; uzun süreli kilo yönetimi ve kardiyovasküler hastalığı ile obezitesi veya fazla kilosu olan yetişkinlerde majör kalp olayı riskinin azaltılması için Wegovy enjeksiyonu ve tabletleri. Wegovy enjeksiyonu ayrıca 12 yaşından itibaren ve hızlandırılmış onay kapsamında, skar dokusu oluşumuyla seyreden bir yağlı karaciğer hastalığı (orta ila ileri fibrozlu MASH) için de onaylıdır.
• ABD, tirzepatid: tip 2 diyabet (yetişkinler ve 10 yaş ve üzeri çocuklar) ve tip 2 diyabetli yüksek riskli yetişkinlerde majör kalp olayı riskinin azaltılması için Mounjaro; uzun süreli kilo yönetimi ve obezitesi olan yetişkinlerde orta ila şiddetli obstrüktif uyku apnesi için Zepbound.
• AB, semaglutid: tip 2 diyabet için Ozempic ve Rybelsus; yetişkinlerde (enjeksiyon veya tablet) ve 12 yaş ve üzeri ergenlerde (enjeksiyon) kilo yönetimi için Wegovy. Kalp sonuçları ayrı bir kullanım olarak değil, ürün bilgilerinde yer alır.
• AB, tirzepatid: tek bir marka, Mounjaro, tip 2 diyabet (10 yaşından itibaren) ve yetişkinlerde kilo yönetimi için; uyku apnesi ve kalp yetmezliği sonuçları ayrı kullanımlar olarak değil, ürün bilgilerinde yer alır.^{1,2,3,4,5,6,7,8,9}

SURMOUNT-5: büyük doğrudan karşılaştırma çalışması

SURMOUNT-5 (New England Journal of Medicine, 2025), obezitesi olan ya da fazla kilolu olup kiloyla ilişkili bir hastalığı bulunan, diyabeti olmayan 751 yetişkini 72 hafta boyunca haftada bir tirzepatid veya semaglutid enjeksiyonu alacak şekilde rastgele gruplara ayırdı; her iki ilaç da kişinin tolere edebildiği en yüksek dozda verildi. Çalışma açık etiketliydi, yani katılımcılar ve hekimler hangi ilacın verildiğini biliyordu ve tirzepatidi üreten Eli Lilly tarafından finanse edildi.^11,18

Ortalama olarak vücut ağırlığı tirzepatid ile %20,2, semaglutid ile %13,7 azaldı; bel çevresi ise tirzepatid ile 18,4 cm, semaglutid ile 13,0 cm azaldı. Her kilo kaybı eşiğine tirzepatid alanlardan daha fazla kişi ulaştı: vücut ağırlığının en az %10'unu kaybedenlerin oranı tirzepatid ile %81,6, semaglutid ile %60,5; en az %25'ini kaybedenlerin oranı ise tirzepatid ile %31,6, semaglutid ile %16,1 oldu.^11,18

Her iki gruptaki yan etkiler çoğunlukla gastrointestinal, hafif ila orta şiddetteydi ve esas olarak doz artırılırken ortaya çıktı. Lilly, tirzepatid alanların %6,1'inin ve semaglutid alanların %8,0'ının yan etkiler nedeniyle tedaviyi bıraktığını bildirdi, ancak çalışmanın güvenlilik ve tolere edilebilirliği karşılaştırmak için tasarlanmadığını (istatistiksel güce sahip olmadığını) belirtti.^11,18

Tip 2 diyabette, Lilly tarafından finanse edilen daha önceki açık etiketli bir çalışma olan SURPASS-2 (1.879 hasta, 40 hafta), tirzepatidin HbA1c'yi (ortalama kan şekerinin bir ölçüsü) üç dozda 2,01 ila 2,30 yüzde puanı düşürerek semaglutidden (1,86) daha fazla düşürdüğünü ve daha fazla kilo kaybına yol açtığını buldu.¹²

Kalp sonlanımları

Semaglutidin, diyabeti olmayan kişilerde plasebo kontrollü bir kalp çalışması vardır. SELECT (New England Journal of Medicine, 2023), yerleşik kardiyovasküler hastalığı ve fazla kilosu veya obezitesi olan, 45 yaş ve üzeri 17.604 yetişkini kaydetti. Ortalama 39,8 aylık takip süresince kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan kalp krizi veya ölümcül olmayan inme semaglutid grubunda %6,5, plasebo grubunda %8,0 oranında görüldü (tehlike oranı 0,80, yani %20 daha düşük risk). Yan etkiler nedeniyle semaglutid alanların %16,6'sı, plasebo alanların %8,2'si tedaviyi kalıcı olarak bıraktı. Bu çalışma, Wegovy'nin ABD'deki kalp riski endikasyonunu destekliyor.^13,1

Tirzepatidin kalp çalışması SURPASS-CVOT'ta (New England Journal of Medicine, 2025) plasebo grubu yoktu. Çalışma, tip 2 diyabeti ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı (plaktan kaynaklanan kalp veya atardamar hastalığı) olan ve medyan yaklaşık dört yıl izlenen 13.299 yetişkinde tirzepatidi, kalp olaylarını azalttığı daha önce gösterilmiş başka bir GLP-1 ilacı olan dulaglutid ile karşılaştırdı. Aynı birleşik sonlanım tirzepatid grubunda %12,2, dulaglutid grubunda %13,1 oranında görüldü (tehlike oranı 0,92, %95,3 güven aralığı 0,83 ila 1,01). Bu, daha kötü olmama (aşağı olmama) hedefini karşıladı, ancak dulaglutide üstünlüğü kanıtlanmadı.^14,5

Mounjaro'nun ABD prospektüsü artık tip 2 diyabetli yüksek riskli yetişkinlerde majör kalp olayı riskinin azaltılmasını içeriyor. AB'de EMA, tirzepatidin tip 2 diyabeti ve kardiyovasküler hastalığı olan kişilerde bu riski azalttığını kabul etti, ancak bu hastalar zaten diyabet endikasyonu kapsamında olduğu için ayrı bir endikasyona gerek olmadığına karar verdi ve verileri bunun yerine ürün bilgilerine ekledi.^5,10

Hiçbir çalışma iki ilacı kalp sonlanımları açısından doğrudan karşılaştıran sonuçlar bildirmedi. SELECT ve SURPASS-CVOT, katılımcılar (diyabeti olmayanlar ve tip 2 diyabetliler) ve karşılaştırma (plasebo ve aktif bir ilaç) bakımından farklıdır, dolayısıyla sonuçları doğrudan karşılaştırılamaz. Obezitesi olan yetişkinlerde tirzepatidin hastalık ve ölüm üzerindeki etkisini inceleyen plasebo kontrollü bir çalışma olan SURMOUNT-MMO (15.374 kişi kaydedildi) hâlâ sürüyor ve Ekim 2027'de tamamlanması öngörülüyor.^13,14,15

Yan etkiler ve uyarılar

Her iki ABD kilo yönetimi prospektüsünde en sık görülen yan etkiler sindirimle ilgilidir: bulantı, ishal, kusma, kabızlık, karın ağrısı ve hazımsızlık (dispepsi). Her ikisinde de yorgunluk, geğirme, mide asidi reflüsü ve saç dökülmesi listelenir. Prospektüsler aynı ana uyarıları paylaşır:^1,4

• Kutulu uyarı: her ikisi de kemirgenlerde tiroid C hücresi tümörlerine yol açtı ve insanlarda da buna yol açıp açmadıkları bilinmiyor. Kişisel veya ailesel medüller tiroid kanseri öyküsü olan ya da multipl endokrin neoplazi tip 2 (MEN 2) olan kişiler ikisini de kullanmamalıdır.
• Akut pankreatit ve akut safra kesesi hastalığı.
• Sıvı kaybına (hacim azalması) bağlı akut böbrek hasarı ve ciddi gastrointestinal reaksiyonlar.
• Ciddi alerjik (aşırı duyarlılık) reaksiyonlar ve özellikle insülin veya sülfonilürelerle (pankreasın insülin salmasını sağlayan ilaçlar) birlikte kullanıldığında düşük kan şekeri (hipoglisemi).
• Tip 2 diyabetli kişilerde diyabetik göz hastalığının (retinopati) kötüleşmesi ve genel anestezi veya derin sedasyon sırasında mide içeriğinin solunması (pulmoner aspirasyon).
• Wegovy'nin prospektüsünde ayrıca kalp hızının artmasıyla ilgili ayrı bir uyarı bulunur.^1,4,5

AB'de EMA, optik sinire giden kan akışının kesilmesi olan ve görme kaybına yol açabilen NAION'u semaglutidin çok nadir bir yan etkisi (10.000 kişide 1'e kadar) olarak listeledi. Semaglutid kullanırken ani görme kaybı veya hızla kötüleşen görme yaşayan herkes vakit kaybetmeden bir hekime başvurmalıdır.¹⁷

SURMOUNT-5'in bize söylemedikleri

• İki ilaçtan birinin kalp krizlerini, inmeleri veya ölümleri daha iyi önleyip önlemediği: çalışmanın ana sonlanımları 72 hafta boyunca kilo ve bel çevresiydi.
• Çalışmaya dahil edilmeyen tip 2 diyabetli kişilerde ilaçların birbirleriyle nasıl karşılaştırıldığı.
• Hangisinin daha güvenli veya daha iyi tolere edildiği: çalışma güvenliliği karşılaştıracak istatistiksel güce sahip değildi.
• Tirzepatidin, FDA'nın Mart 2026'da onayladığı daha yüksek dozlu semaglutid enjeksiyonu (Wegovy HD) ya da semaglutid tabletleriyle nasıl karşılaştırıldığı. Her iki kolda da haftalık enjeksiyonlar kullanıldı.
• Herhangi bir kişinin nasıl yanıt vereceği. Bunlar büyük ölçüde örtüşen ortalamalardır: semaglutid alanların %60,5'i kilolarının en az %10'unu kaybederken, tirzepatid alanların %18,4'ü bu kadar kaybetmedi.
• Sonuçların başka ortamlara ne kadar iyi aktarılabileceği: çalışma açık etiketliydi, tirzepatidin üreticisi tarafından desteklendi ve yalnızca ABD'de ve Porto Riko'da yürütüldü.^11,16,18