Semaglutida frente a tirzepatida: qué mostró el ensayo comparativo directo SURMOUNT-5

La semaglutida y la tirzepatida están aprobadas para la diabetes tipo 2 y el control del peso, principalmente como inyecciones semanales (la semaglutida también existe en comprimidos). La semaglutida actúa sobre el receptor de una hormona intestinal, el GLP-1, mientras que la tirzepatida actúa sobre dos, el GIP y el GLP-1. En SURMOUNT-5, un gran ensayo comparativo directo en personas con obesidad, quienes recibieron tirzepatida perdieron de media más peso (un 20,2 % frente a un 13,7 % a las 72 semanas), pero el ensayo no se diseñó para medir los efectos sobre los infartos, los ictus ni las muertes.^1,2,4,5,11

De un vistazo

Cómo actúan

La semaglutida es una versión modificada del GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1), una hormona que se produce en el intestino, con una similitud de secuencia (homología) del 94 % con el GLP-1 humano. Aumenta la liberación de insulina y reduce el glucagón solo cuando el azúcar en sangre está alto (un efecto dependiente de la glucosa), ralentiza ligeramente el vaciamiento del estómago y actúa sobre zonas del cerebro que regulan el apetito.^1,2,10

La tirzepatida es una sola molécula que activa los receptores tanto del GLP-1 como del GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa), otra hormona intestinal, con los mismos efectos dependientes de la glucosa sobre la insulina y el glucagón. Su ficha técnica indica que los estudios no clínicos (de laboratorio y en animales) sugieren que la acción añadida sobre el GIP puede contribuir además a regular la ingesta de alimentos. Ambos fármacos se unen a la albúmina, una proteína de la sangre, lo que ralentiza su eliminación y les da una semivida larga.^1,2,4,5,10

Productos y usos aprobados

• EE. UU., semaglutida: Ozempic inyectable y Rybelsus u Ozempic en comprimidos para la diabetes tipo 2, con reducción añadida del riesgo cardiovascular (y, en el caso de Ozempic, del riesgo renal) en grupos concretos; Wegovy inyectable y en comprimidos para el control del peso a largo plazo y para reducir el riesgo de episodios cardiovasculares graves en adultos con enfermedad cardiovascular y obesidad o sobrepeso. Wegovy inyectable también está aprobado a partir de los 12 años y, con aprobación acelerada, para una enfermedad del hígado graso con cicatrización (MASH con fibrosis moderada a avanzada).
• EE. UU., tirzepatida: Mounjaro para la diabetes tipo 2 (adultos y niños de 10 años o más) y para reducir el riesgo de episodios cardiovasculares graves en adultos de alto riesgo con diabetes tipo 2; Zepbound para el control del peso a largo plazo y para la apnea obstructiva del sueño moderada a grave en adultos con obesidad.
• UE, semaglutida: Ozempic y Rybelsus para la diabetes tipo 2; Wegovy para el control del peso en adultos (inyectable o comprimidos) y adolescentes de 12 años o más (inyectable). Los resultados cardiovasculares figuran en la información del producto, no como un uso independiente.
• UE, tirzepatida: una sola marca, Mounjaro, para la diabetes tipo 2 (a partir de los 10 años) y el control del peso en adultos, con los resultados en apnea del sueño e insuficiencia cardíaca en la información del producto y no como usos independientes.^{1,2,3,4,5,6,7,8,9}

SURMOUNT-5: el gran ensayo comparativo directo

SURMOUNT-5 (New England Journal of Medicine, 2025) asignó al azar a 751 adultos con obesidad, o con sobrepeso y una enfermedad relacionada con el peso, y sin diabetes a inyecciones semanales de tirzepatida o de semaglutida durante 72 semanas, cada una a la dosis más alta que la persona toleraba. Fue un ensayo abierto, lo que significa que los participantes y los médicos sabían qué fármaco se administraba, y lo financió Eli Lilly, que fabrica la tirzepatida.^11,18

De media, el peso corporal bajó un 20,2 % con tirzepatida y un 13,7 % con semaglutida, y el perímetro de la cintura, 18,4 cm frente a 13,0 cm. Más personas con tirzepatida alcanzaron cada uno de los umbrales de pérdida de peso: el 81,6 % frente al 60,5 % perdió al menos el 10 % de su peso corporal, y el 31,6 % frente al 16,1 % perdió al menos el 25 %.^11,18

Los efectos adversos en ambos grupos fueron sobre todo gastrointestinales, de leves a moderados, y se produjeron principalmente mientras se aumentaba la dosis. Lilly comunicó que el 6,1 % de las personas con tirzepatida y el 8,0 % con semaglutida abandonaron el tratamiento por efectos adversos, pero señaló que el ensayo no se diseñó (no tenía potencia estadística) para comparar la seguridad y la tolerabilidad.^11,18

En la diabetes tipo 2, un ensayo abierto anterior financiado por Lilly, SURPASS-2 (1879 pacientes, 40 semanas), observó que la tirzepatida reducía la HbA1c (una medida del azúcar medio en sangre) más que la semaglutida, entre 2,01 y 2,30 puntos porcentuales con las tres dosis frente a 1,86, y producía una mayor pérdida de peso.¹²

Resultados cardiovasculares

La semaglutida cuenta con un ensayo cardiovascular controlado con placebo en personas sin diabetes. SELECT (New England Journal of Medicine, 2023) incluyó a 17 604 adultos de 45 años o más con enfermedad cardiovascular establecida y sobrepeso u obesidad. Durante un seguimiento medio de 39,8 meses, se produjo muerte cardiovascular, infarto no mortal o ictus no mortal en el 6,5 % con semaglutida frente al 8,0 % con placebo (hazard ratio 0,80, un riesgo un 20 % menor). Los efectos adversos llevaron al 16,6 % con semaglutida y al 8,2 % con placebo a abandonar definitivamente el tratamiento. Este ensayo respalda la indicación de reducción del riesgo cardiovascular de Wegovy en EE. UU.^13,1

El ensayo cardiovascular de la tirzepatida, SURPASS-CVOT (New England Journal of Medicine, 2025), no tenía grupo placebo. Comparó la tirzepatida con la dulaglutida, otro fármaco GLP-1 que ya había demostrado reducir los episodios cardiovasculares, en 13 299 adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica (enfermedad del corazón o de las arterias causada por placa), con un seguimiento mediano de unos cuatro años. El mismo criterio de valoración combinado se produjo en el 12,2 % con tirzepatida y en el 13,1 % con dulaglutida (hazard ratio 0,92; intervalo de confianza del 95,3 %: 0,83 a 1,01). Eso cumplió el objetivo de no ser peor (no inferioridad), pero no se demostró la superioridad frente a la dulaglutida.^14,5

La ficha técnica de Mounjaro en EE. UU. incluye ahora la reducción del riesgo de episodios cardiovasculares graves en adultos con diabetes tipo 2 de alto riesgo. En la UE, la EMA aceptó que la tirzepatida reduce este riesgo en personas con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular, pero decidió que no hacía falta una indicación independiente porque estos pacientes ya están cubiertos por la indicación de diabetes, y en su lugar añadió los datos a la información del producto.^5,10

Ningún ensayo ha comunicado una comparación directa de los dos fármacos en resultados cardiovasculares. SELECT y SURPASS-CVOT difieren en quiénes participaron (sin diabetes frente a diabetes tipo 2) y en el comparador (placebo frente a un fármaco activo), por lo que sus resultados no son directamente comparables. Sigue en curso un ensayo controlado con placebo sobre el efecto de la tirzepatida en la morbilidad y la mortalidad en adultos con obesidad, SURMOUNT-MMO (15 374 participantes incluidos), con finalización prevista para octubre de 2027.^13,14,15

Efectos adversos y advertencias

Los efectos adversos más frecuentes en las fichas técnicas de ambos fármacos para el control del peso en EE. UU. son digestivos: náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal e indigestión (dispepsia). Ambas incluyen también fatiga, eructos, reflujo ácido y caída del cabello. Las fichas técnicas comparten las mismas advertencias principales:^1,4

• Advertencia en recuadro: ambos causaron tumores de células C tiroideas en roedores, y se desconoce si lo hacen en humanos. Ninguno debe usarse en personas con antecedentes personales o familiares de cáncer medular de tiroides o con neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2).
• Pancreatitis aguda y enfermedad aguda de la vesícula biliar.
• Lesión renal aguda por pérdida de líquidos (depleción de volumen) y reacciones gastrointestinales graves.
• Reacciones alérgicas graves (hipersensibilidad) y bajo nivel de azúcar en sangre (hipoglucemia), sobre todo con insulina o sulfonilureas (fármacos que hacen que el páncreas libere insulina).
• Empeoramiento de la enfermedad ocular diabética (retinopatía) en personas con diabetes tipo 2, e inhalación del contenido del estómago (aspiración pulmonar) durante la anestesia general o la sedación profunda.
• La ficha técnica de Wegovy incluye además una advertencia específica sobre el aumento de la frecuencia cardíaca.^1,4,5

En la UE, la EMA ha incluido la NAION, una pérdida de riego sanguíneo del nervio óptico que puede causar pérdida de visión, como efecto adverso muy raro de la semaglutida (hasta 1 de cada 10 000 personas). Cualquier persona que presente una pérdida súbita de visión o un empeoramiento rápido de la vista durante el tratamiento con semaglutida debe ponerse en contacto con un médico sin demora.¹⁷

Lo que SURMOUNT-5 no nos dice

• Si alguno de los dos fármacos previene mejor los infartos, los ictus o las muertes: sus criterios de valoración principales fueron el peso y el perímetro de la cintura a lo largo de 72 semanas.
• Cómo se comparan los fármacos en personas con diabetes tipo 2, que no se incluyeron.
• Cuál es más seguro o mejor tolerado: no tenía potencia estadística para comparar la seguridad.
• Cómo se compara la tirzepatida con la inyección de semaglutida de dosis más alta (Wegovy HD) que la FDA aprobó en marzo de 2026, o con los comprimidos de semaglutida. Ambos grupos usaron inyecciones semanales.
• Cómo responderá cada persona. Son medias con mucho solapamiento: el 60,5 % de las personas con semaglutida perdió al menos el 10 % de su peso, mientras que el 18,4 % de las personas con tirzepatida no lo consiguió.
• Hasta qué punto los resultados son extrapolables a otros contextos: el ensayo fue abierto, lo patrocinó el fabricante de la tirzepatida y se realizó solo en EE. UU. y Puerto Rico.^11,16,18