Semaglutide e tirzepatide: che cosa ha mostrato lo studio di confronto diretto SURMOUNT-5

La semaglutide e la tirzepatide sono entrambe approvate per il diabete di tipo 2 e la gestione del peso, soprattutto come iniezioni settimanali (la semaglutide è disponibile anche in compresse). La semaglutide agisce sul recettore di un ormone intestinale, il GLP-1, mentre la tirzepatide agisce su due, il GIP e il GLP-1. In SURMOUNT-5, un ampio studio di confronto diretto in persone con obesità, chi assumeva tirzepatide ha perso in media più peso (20,2% rispetto a 13,7% a 72 settimane), ma lo studio non era stato disegnato per misurare gli effetti su infarti, ictus o decessi.^1,2,4,5,11

In sintesi

Come agiscono

La semaglutide è una versione modificata del GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone), un ormone prodotto nell'intestino, con una somiglianza di sequenza (omologia) del 94% rispetto al GLP-1 umano. Aumenta il rilascio di insulina e riduce il glucagone solo quando la glicemia è alta (un effetto glucosio-dipendente), rallenta leggermente lo svuotamento dello stomaco e agisce sulle aree del cervello che regolano l'appetito.^1,2,10

La tirzepatide è una singola molecola che attiva i recettori sia del GLP-1 sia del GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente), un altro ormone intestinale, con gli stessi effetti glucosio-dipendenti su insulina e glucagone. La sua scheda tecnica afferma che studi non clinici (di laboratorio e sugli animali) suggeriscono che l'azione aggiuntiva sul GIP possa contribuire ulteriormente alla regolazione dell'assunzione di cibo. Entrambi i farmaci si legano all'albumina, una proteina del sangue, che ne rallenta l'eliminazione e conferisce loro una lunga emivita.^1,2,4,5,10

Prodotti e usi approvati

• Stati Uniti, semaglutide: Ozempic iniettabile e Rybelsus od Ozempic in compresse per il diabete di tipo 2, con in più la riduzione del rischio cardiaco (e, per Ozempic, del rischio renale) in gruppi specifici; Wegovy iniettabile e in compresse per la gestione del peso a lungo termine e per ridurre il rischio di eventi cardiaci maggiori negli adulti con malattia cardiovascolare e obesità o sovrappeso. Wegovy iniettabile è approvato anche a partire dai 12 anni e, con approvazione accelerata, per una malattia del fegato grasso con cicatrizzazione (MASH con fibrosi da moderata ad avanzata).
• Stati Uniti, tirzepatide: Mounjaro per il diabete di tipo 2 (adulti e bambini dai 10 anni in su) e per ridurre il rischio di eventi cardiaci maggiori negli adulti ad alto rischio con diabete di tipo 2; Zepbound per la gestione del peso a lungo termine e per l'apnea ostruttiva del sonno da moderata a grave negli adulti con obesità.
• UE, semaglutide: Ozempic e Rybelsus per il diabete di tipo 2; Wegovy per la gestione del peso negli adulti (iniezione o compresse) e negli adolescenti dai 12 anni in su (iniezione). I risultati cardiovascolari compaiono nelle informazioni sul prodotto, non come uso separato.
• UE, tirzepatide: un solo nome commerciale, Mounjaro, per il diabete di tipo 2 (dai 10 anni) e la gestione del peso negli adulti, con i risultati su apnea del sonno e scompenso cardiaco nelle informazioni sul prodotto anziché come usi separati.^{1,2,3,4,5,6,7,8,9}

SURMOUNT-5: l'ampio studio di confronto diretto

SURMOUNT-5 (New England Journal of Medicine, 2025) ha assegnato in modo casuale 751 adulti con obesità, o con sovrappeso e una condizione correlata al peso, e senza diabete a iniezioni settimanali di tirzepatide o semaglutide per 72 settimane, ciascuna alla dose più alta tollerata dalla persona. Era in aperto, cioè partecipanti e medici sapevano quale farmaco veniva somministrato, ed era finanziato da Eli Lilly, che produce la tirzepatide.^11,18

In media, il peso corporeo è diminuito del 20,2% con la tirzepatide e del 13,7% con la semaglutide, e la circonferenza vita di 18,4 cm rispetto a 13,0 cm. Più persone trattate con tirzepatide hanno raggiunto ogni soglia di perdita di peso: l'81,6% rispetto al 60,5% ha perso almeno il 10% del peso corporeo, e il 31,6% rispetto al 16,1% ha perso almeno il 25%.^11,18

In entrambi i gruppi gli effetti collaterali sono stati per lo più gastrointestinali, da lievi a moderati, e si sono verificati soprattutto durante l'aumento della dose. Lilly ha riferito che il 6,1% delle persone trattate con tirzepatide e l'8,0% di quelle trattate con semaglutide hanno interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali, ma ha osservato che lo studio non era stato disegnato (non aveva la potenza statistica) per confrontare sicurezza e tollerabilità.^11,18

Nel diabete di tipo 2, un precedente studio in aperto finanziato da Lilly, SURPASS-2 (1.879 pazienti, 40 settimane), ha rilevato che la tirzepatide riduceva l'HbA1c (una misura della glicemia media) più della semaglutide, da 2,01 a 2,30 punti percentuali con le tre dosi rispetto a 1,86, e portava a una maggiore perdita di peso.¹²

Esiti cardiovascolari

La semaglutide ha uno studio cardiovascolare controllato con placebo in persone senza diabete. SELECT (New England Journal of Medicine, 2023) ha arruolato 17.604 adulti di 45 anni o più con malattia cardiovascolare accertata e sovrappeso od obesità. Nel corso di un follow-up medio di 39,8 mesi, morte cardiovascolare, infarto non fatale o ictus non fatale si sono verificati nel 6,5% dei trattati con semaglutide rispetto all'8,0% con placebo (hazard ratio 0,80, un rischio inferiore del 20%). Gli effetti collaterali hanno portato il 16,6% dei trattati con semaglutide e l'8,2% di quelli con placebo a interrompere definitivamente il trattamento. Questo studio è alla base dell'indicazione di Wegovy per il rischio cardiovascolare negli Stati Uniti.^13,1

Lo studio cardiovascolare della tirzepatide, SURPASS-CVOT (New England Journal of Medicine, 2025), non aveva un gruppo placebo. Ha confrontato la tirzepatide con la dulaglutide, un altro farmaco GLP-1 che aveva già dimostrato di ridurre gli eventi cardiaci, in 13.299 adulti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica (malattia del cuore o delle arterie causata dalla placca), seguiti per una mediana di circa quattro anni. Lo stesso esito combinato si è verificato nel 12,2% dei trattati con tirzepatide e nel 13,1% di quelli con dulaglutide (hazard ratio 0,92, intervallo di confidenza al 95,3% da 0,83 a 1,01). Ciò ha raggiunto l'obiettivo di non essere peggiore (non inferiorità), ma la superiorità rispetto alla dulaglutide non è stata dimostrata.^14,5

La scheda tecnica statunitense di Mounjaro ora include la riduzione del rischio di eventi cardiaci maggiori negli adulti con diabete di tipo 2 ad alto rischio. Nell'UE, l'EMA ha accettato che la tirzepatide riduce questo rischio nelle persone con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare, ma ha deciso che non era necessaria un'indicazione separata perché questi pazienti sono già coperti dall'indicazione per il diabete, e ha invece aggiunto i dati alle informazioni sul prodotto.^5,10

Nessuno studio ha riportato un confronto diretto tra i due farmaci sugli esiti cardiovascolari. SELECT e SURPASS-CVOT differiscono per chi vi ha partecipato (persone senza diabete rispetto a persone con diabete di tipo 2) e per il termine di confronto (placebo rispetto a un farmaco attivo), per cui i loro risultati non sono direttamente confrontabili. Uno studio controllato con placebo sull'effetto della tirzepatide su malattia e mortalità negli adulti con obesità, SURMOUNT-MMO (15.374 arruolati), è ancora in corso, con conclusione prevista per ottobre 2027.^13,14,15

Effetti collaterali e avvertenze

Gli effetti collaterali più comuni in entrambe le schede tecniche statunitensi per la gestione del peso sono digestivi: nausea, diarrea, vomito, stitichezza, dolore addominale e cattiva digestione (dispepsia). Entrambe riportano anche stanchezza, eruttazione, reflusso acido e perdita di capelli. Le schede tecniche condividono le stesse avvertenze principali:^1,4

• Avvertenza in riquadro: entrambi hanno causato tumori delle cellule C della tiroide nei roditori, e non si sa se lo facciano nell'uomo. Nessuno dei due deve essere usato da persone con una storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o con neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN 2).
• Pancreatite acuta e malattia acuta della colecisti.
• Danno renale acuto da perdita di liquidi (deplezione di volume) e gravi reazioni gastrointestinali.
• Gravi reazioni allergiche (di ipersensibilità) e glicemia bassa (ipoglicemia), soprattutto con insulina o sulfaniluree (farmaci che fanno rilasciare insulina al pancreas).
• Peggioramento della malattia oculare diabetica (retinopatia) nelle persone con diabete di tipo 2 e inalazione del contenuto dello stomaco (aspirazione polmonare) durante l'anestesia generale o la sedazione profonda.
• La scheda tecnica di Wegovy riporta anche un'avvertenza separata sull'aumento della frequenza cardiaca.^1,4,5

Nell'UE, l'EMA ha inserito la NAION, una perdita di afflusso sanguigno al nervo ottico che può causare la perdita della vista, tra gli effetti collaterali molto rari della semaglutide (fino a 1 persona su 10.000). Chiunque, durante il trattamento con semaglutide, abbia un'improvvisa perdita della vista o un rapido peggioramento della vista deve rivolgersi a un medico senza indugio.¹⁷

Che cosa SURMOUNT-5 non ci dice

• Se uno dei due farmaci prevenga meglio infarti, ictus o decessi: i suoi esiti principali erano il peso e la circonferenza vita in 72 settimane.
• Come si confrontano i farmaci nelle persone con diabete di tipo 2, che non erano incluse.
• Quale sia più sicuro o meglio tollerato: lo studio non aveva la potenza statistica per confrontare la sicurezza.
• Come si confronta la tirzepatide con l'iniezione di semaglutide a dose più alta (Wegovy HD) approvata dalla FDA nel marzo 2026, o con la semaglutide in compresse. Entrambi i bracci hanno usato iniezioni settimanali.
• Come risponderà una singola persona. Si tratta di medie con un'ampia sovrapposizione: il 60,5% delle persone trattate con semaglutide ha perso almeno il 10% del peso, mentre il 18,4% di quelle trattate con tirzepatide non ci è riuscito.
• Quanto i risultati siano trasferibili ad altri contesti: lo studio era in aperto, sponsorizzato dal produttore della tirzepatide e condotto solo negli Stati Uniti e a Porto Rico.^11,16,18