Semaglutid in tirzepatid: kaj je pokazalo neposredno primerjalno preskušanje SURMOUNT-5

Semaglutid in tirzepatid sta oba odobrena za sladkorno bolezen tipa 2 in uravnavanje telesne mase, predvsem kot injekciji enkrat na teden (semaglutid je na voljo tudi kot tableta). Semaglutid deluje na receptor za en črevesni hormon, GLP-1, tirzepatid pa na dva, GIP in GLP-1. V SURMOUNT-5, velikem neposrednem primerjalnem preskušanju pri ljudeh z debelostjo, so tisti, ki so prejemali tirzepatid, v povprečju izgubili več telesne mase (20,2 % v primerjavi s 13,7 % po 72 tednih), vendar preskušanje ni bilo zasnovano za merjenje učinkov na srčne infarkte, možganske kapi ali smrti.^1,2,4,5,11

Na prvi pogled

Kako delujeta

Semaglutid je spremenjena različica GLP-1 (glukagonu podobnega peptida 1), hormona, ki nastaja v črevesju, s 94-odstotno podobnostjo zaporedja (homologijo) s človeškim GLP-1. Sproščanje inzulina poveča in glukagon zniža le, kadar je krvni sladkor visok (od glukoze odvisen učinek), nekoliko upočasni praznjenje želodca in deluje na predele možganov, ki uravnavajo apetit.^1,2,10

Tirzepatid je ena sama molekula, ki aktivira receptorja za GLP-1 in za GIP (od glukoze odvisni inzulinotropni polipeptid), še en črevesni hormon, z enakimi od glukoze odvisnimi učinki na inzulin in glukagon. Njegova navodila za predpisovanje navajajo, da neklinične študije (laboratorijske študije in študije na živalih) kažejo, da lahko dodano delovanje na GIP dodatno prispeva k uravnavanju vnosa hrane. Obe zdravili se vežeta na albumin, beljakovino v krvi, kar upočasni njuno odstranjevanje in jima daje dolg razpolovni čas.^1,2,4,5,10

Odobreni izdelki in uporabe

• ZDA, semaglutid: injekcija Ozempic ter tablete Rybelsus ali Ozempic za sladkorno bolezen tipa 2, z dodatnim zmanjšanjem srčnega tveganja (pri zdravilu Ozempic pa tudi ledvičnega tveganja) pri določenih skupinah; injekcija in tablete Wegovy za dolgoročno uravnavanje telesne mase in za zmanjšanje tveganja večjih srčnih dogodkov pri odraslih s srčno-žilno boleznijo in debelostjo ali prekomerno telesno maso. Injekcija Wegovy je odobrena tudi od 12. leta starosti in, v okviru pospešene odobritve, za zamaščeno bolezen jeter z brazgotinjenjem (MASH z zmerno do napredovalo fibrozo).
• ZDA, tirzepatid: Mounjaro za sladkorno bolezen tipa 2 (odrasli in otroci, stari 10 let in več) in za zmanjšanje tveganja večjih srčnih dogodkov pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 z visokim tveganjem; Zepbound za dolgoročno uravnavanje telesne mase in za zmerno do hudo obstruktivno apnejo med spanjem pri odraslih z debelostjo.
• EU, semaglutid: Ozempic in Rybelsus za sladkorno bolezen tipa 2; Wegovy za uravnavanje telesne mase pri odraslih (injekcija ali tablete) in mladostnikih, starih 12 let in več (injekcija). Rezultati glede srca so navedeni v informacijah o zdravilu, ne kot ločena uporaba.
• EU, tirzepatid: eno tržno ime, Mounjaro, za sladkorno bolezen tipa 2 (od 10. leta starosti) in uravnavanje telesne mase pri odraslih, pri čemer so rezultati glede apneje med spanjem in srčnega popuščanja navedeni v informacijah o zdravilu, ne kot ločene uporabe.^{1,2,3,4,5,6,7,8,9}

SURMOUNT-5: veliko neposredno primerjalno preskušanje

SURMOUNT-5 (New England Journal of Medicine, 2025) je 751 odraslih z debelostjo ali s prekomerno telesno maso in boleznijo, povezano s telesno maso, ter brez sladkorne bolezni za 72 tednov naključno razporedil na injekcije tirzepatida ali semaglutida enkrat na teden, vsako zdravilo v najvišjem odmerku, ki ga je oseba prenašala. Bilo je odprto, kar pomeni, da so udeleženci in zdravniki vedeli, katero zdravilo je bilo dano, financiralo pa ga je podjetje Eli Lilly, ki proizvaja tirzepatid.^11,18

Telesna masa se je v povprečju zmanjšala za 20,2 % s tirzepatidom in za 13,7 % s semaglutidom, obseg pasu pa za 18,4 cm v primerjavi s 13,0 cm. Več ljudi, ki so prejemali tirzepatid, je doseglo vsak mejnik izgube telesne mase: 81,6 % v primerjavi s 60,5 % jih je izgubilo najmanj 10 % telesne mase, 31,6 % v primerjavi s 16,1 % pa najmanj 25 %.^11,18

Neželeni učinki so bili v obeh skupinah večinoma prebavni, blagi do zmerni in so se pojavljali predvsem med povečevanjem odmerka. Lilly je poročal, da je zaradi neželenih učinkov zdravljenje prekinilo 6,1 % ljudi, ki so prejemali tirzepatid, in 8,0 % tistih, ki so prejemali semaglutid, vendar je opozoril, da preskušanje ni bilo zasnovano (ni imelo ustrezne statistične moči) za primerjavo varnosti in prenašanja.^11,18

Pri sladkorni bolezni tipa 2 je zgodnejše odprto preskušanje SURPASS-2, ki ga je financiral Lilly (1.879 bolnikov, 40 tednov), pokazalo, da je tirzepatid HbA1c (merilo povprečnega krvnega sladkorja) znižal bolj kot semaglutid, za 2,01 do 2,30 odstotne točke pri treh odmerkih v primerjavi z 1,86, in povzročil večjo izgubo telesne mase.¹²

Srčno-žilni izidi

Semaglutid ima s placebom kontrolirano preskušanje srčno-žilnih izidov pri ljudeh brez sladkorne bolezni. SELECT (New England Journal of Medicine, 2023) je vključil 17.604 odraslih, starih 45 let ali več, z ugotovljeno srčno-žilno boleznijo in prekomerno telesno maso ali debelostjo. V povprečnem obdobju spremljanja 39,8 meseca so se srčno-žilna smrt, nesmrtni srčni infarkt ali nesmrtna možganska kap pojavili pri 6,5 % s semaglutidom v primerjavi z 8,0 % s placebom (razmerje ogroženosti 0,80, kar pomeni 20 % manjše tveganje). Zaradi neželenih učinkov je zdravljenje trajno prekinilo 16,6 % s semaglutidom in 8,2 % s placebom. To preskušanje podpira indikacijo za srčno tveganje zdravila Wegovy v ZDA.^13,1

Preskušanje srčno-žilnih izidov tirzepatida, SURPASS-CVOT (New England Journal of Medicine, 2025), ni imelo skupine s placebom. Tirzepatid je primerjalo z dulaglutidom, drugim zdravilom GLP-1, za katerega je že dokazano, da zmanjšuje srčne dogodke, pri 13.299 odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 in aterosklerotično srčno-žilno boleznijo (bolezen srca ali arterij, ki jo povzročajo plaki), ki so jih spremljali mediano približno štiri leta. Enak sestavljeni izid se je pojavil pri 12,2 % s tirzepatidom in 13,1 % z dulaglutidom (razmerje ogroženosti 0,92, 95,3-odstotni interval zaupanja od 0,83 do 1,01). S tem je bil dosežen cilj, da ni slabši (neinferiornost), superiornost v primerjavi z dulaglutidom pa ni bila dokazana.^14,5

Navodila za predpisovanje zdravila Mounjaro v ZDA zdaj vključujejo zmanjšanje tveganja večjih srčnih dogodkov pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 z visokim tveganjem. V EU je EMA sprejela ugotovitev, da tirzepatid zmanjšuje to tveganje pri ljudeh s sladkorno boleznijo tipa 2 in srčno-žilno boleznijo, vendar je presodila, da ločena indikacija ni potrebna, ker so ti bolniki že zajeti v indikaciji za sladkorno bolezen, in je podatke namesto tega dodala v informacije o zdravilu.^5,10

Nobeno preskušanje ni poročalo o neposredni primerjavi obeh zdravil glede srčno-žilnih izidov. SELECT in SURPASS-CVOT se razlikujeta po tem, kdo je sodeloval (brez sladkorne bolezni v primerjavi s sladkorno boleznijo tipa 2), in po primerjavi (placebo v primerjavi z aktivnim zdravilom), zato njuni rezultati niso neposredno primerljivi. S placebom kontrolirano preskušanje učinka tirzepatida na obolevnost in umrljivost pri odraslih z debelostjo, SURMOUNT-MMO (vključenih 15.374), še poteka, zaključek pa je predviden za oktober 2027.^13,14,15

Neželeni učinki in opozorila

Najpogostejši neželeni učinki v ameriških navodilih za predpisovanje obeh zdravil za uravnavanje telesne mase so prebavni: slabost, driska, bruhanje, zaprtje, bolečine v trebuhu in prebavne motnje (dispepsija). Obe navodili navajata tudi utrujenost, spahovanje, refluks želodčne kisline in izpadanje las. Navodila imajo enaka glavna opozorila:^1,4

• Opozorilo v okvirju: obe zdravili sta pri glodavcih povzročili tumorje C-celic ščitnice, ni pa znano, ali jih povzročata tudi pri ljudeh. Nobenega ne smejo uporabljati ljudje z osebno ali družinsko anamnezo medularnega raka ščitnice ali z multiplo endokrino neoplazijo tipa 2 (MEN 2).
• Akutni pankreatitis in akutna bolezen žolčnika.
• Akutna okvara ledvic zaradi izgube tekočine (zmanjšanja volumna) in hude prebavne reakcije.
• Resne alergijske (preobčutljivostne) reakcije in nizek krvni sladkor (hipoglikemija), zlasti z inzulinom ali sulfonilsečninami (zdravili, ki trebušno slinavko spodbudijo k sproščanju inzulina).
• Poslabšanje diabetične očesne bolezni (retinopatije) pri ljudeh s sladkorno boleznijo tipa 2 in vdihavanje želodčne vsebine (pljučna aspiracija) med splošno anestezijo ali globoko sedacijo.
• Navodila za zdravilo Wegovy vsebujejo tudi ločeno opozorilo o pospešenem srčnem utripu.^1,4,5

V EU je EMA NAION, zmanjšan pretok krvi v vidnem živcu, ki lahko povzroči izgubo vida, uvrstila med zelo redke neželene učinke semaglutida (do 1 od 10.000 ljudi). Vsakdo, ki med jemanjem semaglutida doživi nenadno izgubo vida ali hitro slabšanje vida, naj se nemudoma obrne na zdravnika.¹⁷

Česa SURMOUNT-5 ne pove

• Ali katero od zdravil bolje preprečuje srčne infarkte, možganske kapi ali smrti: njegovi glavni izidi so bili telesna masa in obseg pasu v 72 tednih.
• Kako se zdravili primerjata pri ljudeh s sladkorno boleznijo tipa 2, ki niso bili vključeni.
• Katero je varnejše ali se bolje prenaša: preskušanje ni imelo statistične moči za primerjavo varnosti.
• Kako se tirzepatid primerja z injekcijo semaglutida z večjim odmerkom (Wegovy HD), ki jo je FDA odobrila marca 2026, ali s tabletami semaglutida. V obeh skupinah so uporabljali injekcije enkrat na teden.
• Kako se bo odzval posameznik. Gre za povprečja z veliko prekrivanja: 60,5 % ljudi, ki so prejemali semaglutid, je izgubilo najmanj 10 % telesne mase, 18,4 % ljudi, ki so prejemali tirzepatid, pa ne.
• Kako dobro se rezultati prenesejo na druga okolja: preskušanje je bilo odprto, sponzoriral ga je proizvajalec tirzepatida, izvajali pa so ga le v ZDA in Portoriku.^11,16,18