Semaglutido vs tirzepatida: o que mostrou o ensaio comparativo direto SURMOUNT-5

O semaglutido e a tirzepatida estão ambos aprovados para a diabetes tipo 2 e o controlo do peso, sobretudo como injeções semanais (o semaglutido também existe em comprimido). O semaglutido atua no recetor de uma hormona intestinal, o GLP-1, enquanto a tirzepatida atua em dois, o GIP e o GLP-1. No SURMOUNT-5, um grande ensaio comparativo direto em pessoas com obesidade, quem tomou tirzepatida perdeu em média mais peso (20,2% face a 13,7% às 72 semanas), mas o ensaio não foi concebido para medir efeitos nos enfartes, nos AVC ou nas mortes.^1,2,4,5,11

Em resumo

Como atuam

O semaglutido é uma versão modificada do GLP-1 (péptido 1 semelhante ao glucagom), uma hormona produzida no intestino, com 94% de semelhança de sequência (homologia) com o GLP-1 humano. Aumenta a libertação de insulina e baixa o glucagom apenas quando o açúcar no sangue está elevado (um efeito dependente da glicose), abranda ligeiramente o esvaziamento do estômago e atua em áreas do cérebro que regulam o apetite.^1,2,10

A tirzepatida é uma única molécula que ativa os recetores tanto do GLP-1 como do GIP (polipéptido insulinotrópico dependente da glicose), outra hormona intestinal, com os mesmos efeitos dependentes da glicose sobre a insulina e o glucagom. A sua informação de prescrição indica que estudos não clínicos (laboratoriais e em animais) sugerem que a ação adicional sobre o GIP pode contribuir ainda mais para a regulação da ingestão de alimentos. Ambos os fármacos se ligam à albumina, uma proteína do sangue, o que abranda a sua eliminação e lhes confere semividas longas.^1,2,4,5,10

Produtos e utilizações aprovados

• EUA, semaglutido: Ozempic injetável e Rybelsus ou Ozempic comprimidos para a diabetes tipo 2, com redução adicional do risco cardíaco (e, no caso do Ozempic, do risco renal) em grupos específicos; Wegovy injetável e comprimidos para o controlo do peso a longo prazo e para reduzir o risco de acontecimentos cardíacos major em adultos com doença cardiovascular e obesidade ou excesso de peso. O Wegovy injetável está também aprovado a partir dos 12 anos e, em aprovação acelerada, para uma doença do fígado gordo com cicatrizes (MASH com fibrose moderada a avançada).
• EUA, tirzepatida: Mounjaro para a diabetes tipo 2 (adultos e crianças a partir dos 10 anos) e para reduzir o risco de acontecimentos cardíacos major em adultos de alto risco com diabetes tipo 2; Zepbound para o controlo do peso a longo prazo e para a apneia obstrutiva do sono moderada a grave em adultos com obesidade.
• UE, semaglutido: Ozempic e Rybelsus para a diabetes tipo 2; Wegovy para o controlo do peso em adultos (injetável ou comprimidos) e em adolescentes a partir dos 12 anos (injetável). Os resultados cardíacos constam da informação do medicamento, e não como uma utilização separada.
• UE, tirzepatida: uma única marca, Mounjaro, para a diabetes tipo 2 (a partir dos 10 anos) e o controlo do peso em adultos, com os resultados na apneia do sono e na insuficiência cardíaca incluídos na informação do medicamento, e não como utilizações separadas.^{1,2,3,4,5,6,7,8,9}

SURMOUNT-5: o grande ensaio comparativo direto

O SURMOUNT-5 (New England Journal of Medicine, 2025) distribuiu aleatoriamente 751 adultos com obesidade, ou com excesso de peso e uma doença relacionada com o peso, e sem diabetes, para injeções semanais de tirzepatida ou de semaglutido durante 72 semanas, cada uma na dose mais alta que a pessoa tolerou. Foi um ensaio em regime aberto, o que significa que os participantes e os médicos sabiam que medicamento era administrado, e foi financiado pela Eli Lilly, que fabrica a tirzepatida.^11,18

Em média, o peso corporal desceu 20,2% com tirzepatida e 13,7% com semaglutido, e o perímetro da cintura 18,4 cm face a 13,0 cm. Mais pessoas com tirzepatida atingiram cada um dos marcos de perda de peso: 81,6% face a 60,5% perderam pelo menos 10% do peso corporal, e 31,6% face a 16,1% perderam pelo menos 25%.^11,18

Os efeitos secundários em ambos os grupos foram sobretudo gastrointestinais, ligeiros a moderados, e ocorreram principalmente durante o aumento da dose. A Lilly comunicou que 6,1% das pessoas com tirzepatida e 8,0% com semaglutido interromperam o tratamento devido a efeitos secundários, mas salientou que o ensaio não foi concebido (em termos de potência estatística) para comparar a segurança e a tolerabilidade.^11,18

Na diabetes tipo 2, um ensaio anterior em regime aberto financiado pela Lilly, o SURPASS-2 (1879 doentes, 40 semanas), concluiu que a tirzepatida baixou a HbA1c (uma medida do açúcar médio no sangue) mais do que o semaglutido, em 2,01 a 2,30 pontos percentuais com três doses face a 1,86, e levou a uma maior perda de peso.¹²

Resultados cardiovasculares

O semaglutido tem um ensaio cardíaco controlado por placebo em pessoas sem diabetes. O SELECT (New England Journal of Medicine, 2023) incluiu 17 604 adultos com 45 anos ou mais, com doença cardiovascular estabelecida e excesso de peso ou obesidade. Num seguimento médio de 39,8 meses, ocorreu morte cardiovascular, enfarte não fatal ou AVC não fatal em 6,5% com semaglutido face a 8,0% com placebo (hazard ratio 0,80, um risco 20% inferior). Os efeitos secundários levaram 16,6% com semaglutido e 8,2% com placebo a interromper definitivamente o tratamento. Este ensaio sustenta a indicação cardíaca do Wegovy nos EUA.^13,1

O ensaio cardíaco da tirzepatida, o SURPASS-CVOT (New England Journal of Medicine, 2025), não teve grupo placebo. Comparou a tirzepatida com o dulaglutido, outro medicamento GLP-1 que já tinha demonstrado reduzir os acontecimentos cardíacos, em 13 299 adultos com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica (doença do coração ou das artérias causada por placas), seguidos durante uma mediana de cerca de quatro anos. O mesmo resultado combinado ocorreu em 12,2% com tirzepatida e 13,1% com dulaglutido (hazard ratio 0,92, intervalo de confiança de 95,3% de 0,83 a 1,01). Isso cumpriu o objetivo de não ser pior (não inferioridade), mas a superioridade face ao dulaglutido não foi demonstrada.^14,5

A informação de prescrição do Mounjaro nos EUA inclui agora a redução do risco de acontecimentos cardíacos major em adultos com diabetes tipo 2 e risco elevado. Na UE, a EMA aceitou que a tirzepatida reduz este risco em pessoas com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular, mas decidiu que não era necessária uma indicação separada, porque estes doentes já estão abrangidos pela indicação na diabetes, e acrescentou antes os dados à informação do medicamento.^5,10

Nenhum ensaio comunicou uma comparação direta dos dois medicamentos quanto aos resultados cardíacos. O SELECT e o SURPASS-CVOT diferem em quem participou (sem diabetes face a diabetes tipo 2) e no comparador (placebo face a um medicamento ativo), pelo que os seus resultados não são diretamente comparáveis. Um ensaio controlado por placebo sobre o efeito da tirzepatida na doença e na mortalidade em adultos com obesidade, o SURMOUNT-MMO (15 374 participantes incluídos), ainda está em curso, com conclusão prevista para outubro de 2027.^13,14,15

Efeitos secundários e advertências

Os efeitos secundários mais frequentes em ambas as informações de prescrição dos EUA para o controlo do peso são digestivos: náuseas, diarreia, vómitos, obstipação, dor abdominal e indigestão (dispepsia). Ambas indicam também fadiga, arrotos, refluxo ácido e queda de cabelo. As duas informações de prescrição partilham as mesmas advertências principais:^1,4

• Advertência em caixa: ambos causaram tumores de células C da tiroide em roedores, e desconhece-se se o fazem em seres humanos. Nenhum deles deve ser usado por pessoas com antecedentes pessoais ou familiares de cancro medular da tiroide ou com neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN 2).
• Pancreatite aguda e doença aguda da vesícula biliar.
• Lesão renal aguda por perda de líquidos (depleção de volume) e reações gastrointestinais graves.
• Reações alérgicas (de hipersensibilidade) graves e açúcar baixo no sangue (hipoglicemia), sobretudo com insulina ou sulfonilureias (medicamentos que fazem o pâncreas libertar insulina).
• Agravamento da doença ocular diabética (retinopatia) em pessoas com diabetes tipo 2, e inalação do conteúdo do estômago (aspiração pulmonar) durante a anestesia geral ou a sedação profunda.
• A informação de prescrição do Wegovy inclui também uma advertência separada sobre o aumento da frequência cardíaca.^1,4,5

Na UE, a EMA incluiu a NAION, uma perda de fluxo sanguíneo no nervo ótico que pode causar perda de visão, como efeito secundário muito raro do semaglutido (até 1 em cada 10 000 pessoas). Quem tiver uma perda súbita de visão ou um agravamento rápido da visão durante o tratamento com semaglutido deve contactar um médico sem demora.¹⁷

O que o SURMOUNT-5 não nos diz

• Se algum dos medicamentos previne melhor os enfartes, os AVC ou as mortes: os seus resultados principais foram o peso e o perímetro da cintura ao longo de 72 semanas.
• Como os medicamentos se comparam em pessoas com diabetes tipo 2, que não foram incluídas.
• Qual é mais seguro ou mais bem tolerado: o ensaio não tinha potência estatística para comparar a segurança.
• Como a tirzepatida se compara com a injeção de semaglutido em dose mais alta (Wegovy HD) que a FDA aprovou em março de 2026, ou com o semaglutido em comprimidos. Ambos os braços usaram injeções semanais.
• Como uma pessoa em particular vai responder. Estes valores são médias com muita sobreposição: 60,5% das pessoas com semaglutido perderam pelo menos 10% do peso, enquanto 18,4% das pessoas com tirzepatida não chegaram a esse valor.
• Até que ponto os resultados se aplicam a outros contextos: o ensaio foi em regime aberto, patrocinado pelo fabricante da tirzepatida e realizado apenas nos EUA e em Porto Rico.^11,16,18