Definizioni in linguaggio semplice delle parole usate nella ricerca, nella regolamentazione e nella medicina dei peptidi. Ogni voce indica le sue fonti.
Agonista recettoriale
Un agonista recettoriale è una sostanza che si lega a un recettore specifico e innesca una risposta, imitando l'azione di una molecola prodotta dall'organismo stesso.
I recettori della superficie cellulare sono proteine che legano molecole segnale provenienti dall'esterno di una cellula e le trasformano in segnali interni che modificano il comportamento della cellula. La tirzepatide, per esempio, è un agonista del recettore del GIP e del recettore del GLP-1: si lega a entrambi i recettori, bersagli del GIP e del GLP-1 prodotti dall'organismo, e li attiva. L'effetto di un agonista può essere contrastato da un antagonista.
L'amilina è un ormone rilasciato dalle cellule beta del pancreas insieme all'insulina quando si mangia; rallenta lo svuotamento dello stomaco e aiuta a frenare l'appetito.
Sopprime inoltre il glucagone dopo i pasti, riducendo il rilascio di glucosio da parte del fegato. Le persone con diabete di tipo 1 o di tipo 2 rilasciano meno insulina e meno amilina in risposta al cibo. La pramlintide (Symlin), un analogo sintetico (copia modificata) dell'amilina umana in cui tre amminoacidi sono sostituiti dalla prolina, è stata approvata negli Stati Uniti nel 2005 per le persone con diabete che usano insulina ai pasti. La cagrilintide, un analogo dell'amilina a lunga durata d'azione, è in fase di studio per la gestione del peso.
Un amminoacido è l'unità di base delle proteine: 20 amminoacidi diversi si uniscono in lunghe catene per formare le proteine dell'organismo.
L'ordine degli amminoacidi in una catena, chiamato sequenza, determina la forma in 3 dimensioni di una proteina e la sua funzione specifica. L'organismo può produrre da sé alcuni amminoacidi, mentre altri, gli amminoacidi essenziali, devono essere assunti con la dieta. I farmaci peptidici possono essere varianti molto vicine di sequenze naturali: la semaglutide, che ha uno scheletro peptidico, condivide il 94% di omologia di sequenza (somiglianza) con l'ormone umano GLP-1.
L'approvazione accelerata è una procedura della FDA statunitense che consente di approvare prima un farmaco per una condizione grave con un bisogno medico insoddisfatto, sulla base di una misura ritenuta predittiva di un beneficio reale.
Questa misura, chiamata endpoint surrogato, può essere un esame di laboratorio o un esame di imaging anziché una misura diretta della sopravvivenza, del benessere o della capacità funzionale dei pazienti. L'azienda deve comunque condurre studi per confermare il beneficio, e l'approvazione può essere revocata o la scheda tecnica modificata se questi non vi riescono. Nel 2021 la FDA ha concesso l'approvazione accelerata alla vosoritide (Voxzogo) per i bambini con acondroplasia, la forma più comune di nanismo, sulla base della loro velocità di crescita annuale, a condizione che venisse poi condotto uno studio sull'altezza finale da adulti.
L'autorizzazione all'immissione in commercio è la licenza ufficiale di cui un medicinale ha bisogno prima di poter essere commercializzato, venduto o fornito; è il termine usato nell'UE e nel Regno Unito.
Nell'UE, la maggior parte dei nuovi medicinali innovativi passa attraverso un'unica domanda all'Agenzia europea per i medicinali, che formula una raccomandazione, dopodiché la Commissione europea adotta una decisione giuridicamente vincolante valida in tutta l'UE e in Islanda, Liechtenstein e Norvegia. Gli altri medicinali sono autorizzati paese per paese con procedure nazionali. La legge britannica stabilisce che un medicinale non può essere venduto o fornito se non in base a un'autorizzazione all'immissione in commercio o a una delle poche altre registrazioni o autorizzazioni elencate. Wegovy (semaglutide) ha ricevuto un'autorizzazione all'immissione in commercio valida in tutta l'UE il 6 gennaio 2022, dopo che l'agenzia aveva giudicato che i suoi benefici superassero i rischi.
Un'avvertenza in riquadro è un'avvertenza su un rischio grave, per esempio un rischio che può portare alla morte o a lesioni gravi, che la FDA può imporre di stampare in un riquadro nella scheda tecnica di un farmaco soggetto a prescrizione.
Il riquadro ha un titolo in lettere maiuscole che contiene la parola WARNING, spiega brevemente il rischio e rimanda alle sezioni sulla sicurezza più complete della scheda tecnica. Di norma si basa su dati nell'uomo, ma danni gravi osservati negli animali possono bastare quando mancano dati sull'uomo. Wegovy (semaglutide) riporta un'avvertenza in riquadro sul rischio di tumori della tiroide (tumori delle cellule C), perché la semaglutide li causa nei roditori e non si sa se lo faccia nell'uomo.
La biodisponibilità è la misura in cui il principio attivo di un medicinale diventa disponibile nel suo sito d'azione, o in un liquido biologico ritenuto rappresentativo di questo.
I peptidi assunti per bocca hanno di solito una bassa biodisponibilità, perché vengono degradati dagli enzimi e attraversano con difficoltà la parete dell'intestino. La semaglutide mostra questa differenza: la sua biodisponibilità assoluta è dell'89% quando viene iniettata sotto la pelle, ma solo tra circa l'1% e il 2% quando è assunta in compresse. Le compresse contengono un ingrediente aggiunto, il SNAC, che favorisce l'assorbimento della semaglutide, soprattutto nello stomaco.
Un biosimilare è un medicinale biologico molto simile a un medicinale biologico già approvato (il medicinale di riferimento), senza differenze clinicamente significative.
I medicinali biologici derivano da fonti viventi come le cellule, per cui non possono essere copiati esattamente, e un biosimilare non è considerato un generico. Negli Stati Uniti l'insulina è regolamentata come prodotto biologico, il che consente alle aziende di produrre versioni biosimilari delle insuline di marca. Le copie di alcuni farmaci GLP-1 sono state invece approvate come generici: nel dicembre 2024 la FDA ha approvato il primo generico con riferimento a Victoza (liraglutide).
Una denominazione comune internazionale (DCI) è il nome generico del principio attivo di un medicinale, scelto tramite l'OMS in modo da essere unico, riconosciuto in tutto il mondo e di dominio pubblico.
Le DCI condividono terminazioni, chiamate radici, che indicano il gruppo di farmaci: -tide contraddistingue i peptidi, e -glutide gli analoghi del GLP-1 come la liraglutide e la semaglutide. La radice -dutide contraddistingue i doppi agonisti dei recettori del GLP-1 e del glucagone, come la mazdutide e la survodutide. Per evitare confusioni che potrebbero mettere in pericolo i pazienti, i nomi commerciali (marchi) non dovrebbero né derivare dalle DCI né contenerne le radici comuni.
Uno studio in doppio cieco è uno studio in cui né i partecipanti né i ricercatori che li trattano e li valutano sanno chi riceve quale trattamento.
La cecità limita i bias consci e inconsci che la conoscenza del trattamento può introdurre, per esempio nell'assistenza ai partecipanti, nel loro atteggiamento verso il trattamento e nella valutazione dei risultati. Il doppio cieco richiede trattamenti indistinguibili, per esempio per aspetto o sapore. Le linee guida internazionali sugli studi clinici lo considerano l'approccio ottimale, mentre i disegni in singolo cieco o in aperto si usano quando non è realizzabile. SELECT, che ha confrontato la semaglutide con il placebo in 17.604 persone con malattia cardiovascolare e sovrappeso od obesità, era in doppio cieco.
L'emivita è il tempo necessario perché una sostanza, come un farmaco, perda metà della sua attività.
Un'emivita lunga significa che un farmaco persiste: la semaglutide ha un'emivita di eliminazione di circa 1 settimana e rimane in circolo per circa 5 settimane dopo l'ultima dose. Ciò dipende soprattutto dal legame della semaglutide con l'albumina, una proteina del sangue, che ne rallenta l'eliminazione da parte dei reni e la protegge dalla degradazione. Il GLP-1 prodotto dall'organismo, invece, viene degradato in modo estremamente rapido dall'enzima dipeptidil peptidasi IV.
L'endpoint primario è il principale esito che uno studio è disegnato per misurare, scelto in anticipo come la verifica più pertinente e convincente della sua domanda principale.
In genere dovrebbe essercene uno solo, e la sua definizione esatta dovrebbe essere fissata nel protocollo, il piano scritto dello studio, in modo che non venga ridefinito a posteriori. Gli altri esiti sono endpoint secondari, che supportano il risultato principale o rispondono ad altre domande. Nello studio di fase 2 sulla retatrutide, l'endpoint primario era la variazione del peso corporeo a 24 settimane, mentre la variazione a 48 settimane, quando il trattamento è terminato, era un endpoint secondario.
Un estimand è una descrizione precisa dell'effetto del trattamento che uno studio si propone di misurare, compreso il modo in cui vengono gestiti eventi come l'interruzione del trattamento.
Gli eventi successivi all'inizio del trattamento, come l'interruzione del farmaco, l'aggiunta di un altro trattamento o il passaggio a un altro trattamento, o il decesso, possono cambiare il significato di un risultato, per cui l'estimand stabilisce come viene gestito ciascuno di essi. La linea guida ICH E9(R1), adottata nel 2019, afferma che l'analisi statistica deve essere allineata all'estimand. Nello studio STEP 1 sulla semaglutide, l'estimand primario valutava l'effetto indipendentemente dal fatto che le persone avessero interrotto il trattamento o ricevuto un trattamento aggiuntivo (di salvataggio). Lo studio di fase 3 TRIUMPH-1 sulla retatrutide ha riportato i risultati sul dolore al ginocchio con due estimand diversi, e i valori erano diversi.
Un evento avverso è qualsiasi evento medico indesiderato in una persona che assume un farmaco, che sia stato causato o meno dal farmaco.
Quando esiste una ragionevole possibilità che sia stato causato dal farmaco, si parla di sospetta reazione avversa, mentre una reazione avversa è un evento che il farmaco ha effettivamente causato. È considerato grave se, per esempio, provoca la morte, mette in pericolo la vita o porta a un ricovero in ospedale. Nello studio SELECT, gli eventi avversi hanno portato il 16,6% delle persone trattate con semaglutide e l'8,2% di quelle con placebo a interrompere definitivamente il trattamento.
La farmacocinetica descrive come un farmaco si muove nell'organismo nel tempo: come viene assorbito, distribuito, degradato (metabolizzato) ed eliminato.
Queste fasi sono spesso riassunte con la sigla ADME, che sta per assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione. Le schede tecniche dei farmaci le riportano: per la semaglutide iniettabile, i livelli nel sangue raggiungono il picco da 1 a 3 giorni dopo una dose, oltre il 99% del farmaco è legato all'albumina, una proteina del sangue, e viene eliminato principalmente tramite la degradazione del suo scheletro peptidico. La sua emivita di eliminazione è di circa 1 settimana.
Le fasi della sperimentazione clinica sono le tappe abituali con cui un nuovo medicinale viene testato sulle persone, dai piccoli studi iniziali sulla sicurezza (fase 1) ai grandi studi che verificano se funziona (fase 3).
La fase 1 di solito valuta la sicurezza in un piccolo gruppo di volontari sani o di pazienti, la fase 2 coinvolge fino a diverse centinaia di persone con la malattia e la fase 3 di solito da 300 a 3.000. Poiché gli studi di fase 3 sono più ampi e più lunghi, hanno maggiori probabilità di rivelare effetti collaterali rari o a lungo termine, e gli studi di fase 4 proseguono dopo l'approvazione. La retatrutide, per esempio, è stata testata in uno studio di fase 2 su 338 adulti e poi in studi di fase 3 come TRIUMPH-1, in cui sono state randomizzate 2.339 persone.
Il GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente) è un ormone prodotto nell'intestino che stimola fortemente il rilascio di insulina.
È una delle incretine, peptidi intestinali che innescano il rilascio di insulina dal pancreas dopo l'assunzione di cibo. Il suo nome precedente è polipeptide inibitore gastrico, ma è solo un inibitore relativamente debole dell'acido gastrico. Il farmaco per il diabete tirzepatide (Mounjaro) si basa sulla sequenza del GIP e attiva sia il recettore del GIP sia quello del GLP-1.
Il GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone) è un ormone rilasciato dopo i pasti dalle cellule L dell'intestino che aumenta il rilascio di insulina, frena il glucagone e rallenta lo svuotamento dello stomaco.
Il suo effetto sull'insulina dipende dalla glicemia, e inoltre riduce l'assunzione di cibo e sembra agire come regolatore naturale dell'appetito. Il GLP-1 prodotto dall'organismo viene degradato in modo estremamente rapido da un enzima chiamato dipeptidil peptidasi IV (DPP-4), ancora prima di aver lasciato l'intestino. La semaglutide, un agonista del recettore del GLP-1 usato per il diabete di tipo 2, è una copia modificata del GLP-1 che resiste alla DPP-4 e ha un'emivita di circa una settimana.
Il glucagone è un ormone prodotto dalle cellule alfa del pancreas che aumenta la glicemia inducendo il fegato a scomporre il suo glicogeno (zucchero immagazzinato) e a rilasciare glucosio.
È una catena di 29 amminoacidi derivata dal proglucagone, lo stesso precursore dei peptidi simili al glucagone prodotti nell'intestino. Il glucagone di sintesi identico all'ormone umano è un medicinale approvato per i gravi abbassamenti della glicemia (ipoglicemia) nelle persone con diabete. Anche alcuni farmaci sperimentali contro l'obesità agiscono sul suo recettore: la retatrutide è un agonista dei recettori del GIP, del GLP-1 e del glucagone.
Un hazard ratio confronta la probabilità che un evento si verifichi in un dato momento nelle persone che ricevono un trattamento rispetto a un altro; un valore di 1 indica nessuna differenza.
Un valore inferiore a 1 significa che l'evento è stato meno probabile nel gruppo trattato, e un valore superiore a 1 che è stato più probabile. È il modo preferito per riassumere i risultati quando uno studio misura il tempo fino al verificarsi di un evento, come la morte. Nello studio SELECT, un infarto non fatale, un ictus non fatale o una morte per cause cardiovascolari si sono verificati nel 6,5% delle persone trattate con semaglutide e nell'8,0% di quelle con placebo, pari a un hazard ratio di 0,80. È una misura relativa, per cui la differenza assoluta che rappresenta dipende da quanto l'evento è frequente in partenza.
Un'iniezione sottocutanea somministra un medicinale liquido sotto la pelle attraverso un ago cavo.
L'iniezione evita l'intestino, dove i peptidi assunti per bocca vengono degradati dagli enzimi e assorbiti male, il che conferisce loro una bassa biodisponibilità. La tirzepatide (Mounjaro), per esempio, è fornita come iniezione per uso sottocutaneo. La sua scheda tecnica riporta una biodisponibilità assoluta media dell'80% dopo l'iniezione sottocutanea.
Un intervallo di confidenza è l'insieme di valori attorno al risultato di uno studio entro cui probabilmente si trova l'effetto reale, e indica quanto il risultato è preciso.
Un intervallo stretto significa che l'effetto è noto con precisione, mentre uno molto ampio significa che se ne sa poco. In SELECT, l'hazard ratio per infarto, ictus o morte cardiovascolare con semaglutide rispetto al placebo era 0,80, con un intervallo di confidenza al 95% da 0,72 a 0,90. In SURPASS-CVOT, l'hazard ratio della tirzepatide rispetto alla dulaglutide era 0,92, ma l'intervallo andava da 0,83 a 1,01, per cui è stato dimostrato che la tirzepatide non era peggiore della dulaglutide, ma non che fosse migliore.
La Lista delle sostanze proibite della WADA è l'elenco della World Anti-Doping Agency delle sostanze e dei metodi vietati nello sport, uno standard obbligatorio che viene aggiornato ogni anno.
Una sostanza può essere inserita nella Lista se soddisfa due dei tre criteri: migliora o può migliorare la prestazione, rappresenta un rischio per la salute degli atleti o viola lo spirito dello sport. La classe S0 vieta in ogni momento qualsiasi farmaco che non abbia attualmente un'approvazione governativa per l'uso terapeutico nell'uomo, citando come esempio il BPC-157. La classe S2 comprende gli ormoni peptidici e i fattori di crescita, con esempi tra cui CJC-1295, ipamorelin, AOD-9604 e TB-500. Gli esempi non sono esaustivi, e ogni Lista viene pubblicata tre mesi prima della sua entrata in vigore il 1° gennaio.
Un medicinale soggetto a prescrizione medica è un medicinale che non può essere venduto legalmente senza la prescrizione di un medico o di un altro professionista sanitario autorizzato.
Nel Regno Unito è una delle tre categorie legali, insieme ai medicinali vendibili in farmacia e ai medicinali di libera vendita, e deve essere dispensato da una farmacia o da un altro locale specificamente autorizzato. Le linee guida britanniche attribuiscono questo stato quando, per esempio, un medicinale potrebbe mettere in pericolo la salute se usato senza supervisione medica, o viene normalmente prescritto per uso parenterale (somministrato per una via che evita l'intestino, come l'iniezione). In Canada, Health Canada afferma che i peptidi sono generalmente regolamentati come farmaci soggetti a prescrizione.
Una meta-analisi è la combinazione statistica dei risultati di due o più studi distinti per produrre una stima complessiva.
Combinare gli studi può rendere una stima più precisa e rispondere a domande a cui i singoli studi non possono rispondere. Può anche essere gravemente fuorviante se non si valutano con attenzione i disegni degli studi, i bias all'interno dei singoli studi, le differenze tra di essi e la pubblicazione selettiva dei risultati. Una meta-analisi del 2021 su otto studi controllati con placebo sugli agonisti del recettore del GLP-1 in persone con diabete di tipo 2 ha rilevato che, nel complesso, riducevano del 14% gli eventi cardiovascolari avversi maggiori.
Un peptide è una breve catena di amminoacidi uniti da legami chimici chiamati legami peptidici; le catene più lunghe si chiamano polipeptidi, e le proteine sono formate da queste.
Non esiste una linea di demarcazione precisa e condivisa tra peptide e proteina, anche se un glossario del governo statunitense descrive i peptidi come lunghi in genere da 2 a 50 amminoacidi. Ai fini della regolamentazione dei farmaci negli Stati Uniti, la FDA considera proteina qualsiasi catena di più di 40 amminoacidi, e le proteine sono regolamentate come prodotti biologici. In base a questa regola l'insulina, con 51 amminoacidi distribuiti sulle sue due catene, è considerata una proteina, mentre i peptidi sono in genere catene più corte e più semplici.
Un placebo è un trattamento inattivo realizzato in modo da somigliare il più possibile a quello reale, usato come termine di confronto negli studi clinici.
Il confronto con il placebo separa l'effetto proprio del farmaco da tutto ciò che può cambiare durante uno studio, come il decorso naturale della malattia, le aspettative di pazienti e medici e l'effetto del semplice fatto di partecipare a uno studio. Gli studi controllati con placebo sono quasi sempre in doppio cieco. Nello studio sulla perdita di peso STEP 1, le persone che hanno ricevuto placebo più un programma per lo stile di vita hanno perso in media il 2,4% del peso corporeo in 68 settimane, rispetto al 14,9% di quelle che hanno ricevuto semaglutide.
Si ha una preparazione galenica quando un farmacista o un medico abilitato combina, miscela o modifica gli ingredienti di un farmaco per ottenere un medicinale adatto alle esigenze di un singolo paziente.
Può servire ai pazienti che non possono usare un prodotto approvato, come una persona allergica a un colorante o un bambino che non riesce a deglutire una compressa. I farmaci galenici non sono approvati dalla FDA, per cui la FDA non ne verifica la sicurezza, l'efficacia o la qualità prima che vengano venduti. La FDA ha ricevuto segnalazioni di eventi avversi legati alla semaglutide e alla tirzepatide galeniche, e afferma che la retatrutide e la cagrilintide non possono essere usate nelle preparazioni galeniche in base alla legge federale.
«Research use only» è una dicitura riportata su prodotti, compresi peptidi venduti online, secondo cui sono destinati alla ricerca e non al consumo umano.
Gli enti regolatori affermano che la dicitura non rende legale la vendita di questi prodotti: Health Canada dichiara che non li esenta dai requisiti normativi. La FDA ha inviato avvertimenti ad aziende che vendevano direttamente ai consumatori, con istruzioni di dosaggio, farmaci non approvati contenenti semaglutide, tirzepatide, retatrutide, survodutide o mazdutide, falsamente etichettati come destinati alla ricerca. Health Canada elenca BPC-157, TB-500 e retatrutide tra i prodotti peptidici sequestrati e afferma che questi farmaci non autorizzati non sono stati valutati per sicurezza, efficacia e qualità.
Una revisione sistematica raccoglie tutti gli studi che soddisfano criteri prestabiliti su una domanda specifica e li valuta con metodi espliciti scelti per ridurre al minimo i bias.
I suoi metodi sono pensati per essere strutturati, trasparenti e riproducibili, con l'obiettivo di fornire risultati più affidabili. Una revisione sistematica del 2025 sul BPC-157 in medicina dello sport ha individuato 544 articoli ma ha incluso 36 studi, 35 dei quali preclinici e uno clinico. I revisori non hanno trovato dati clinici sulla sicurezza nell'uomo.
Uno studio di non inferiorità mira a dimostrare che un nuovo trattamento non è sensibilmente peggiore di un trattamento efficace esistente, anziché dimostrare che è migliore.
Prima dello studio, i ricercatori fissano un margine, cioè il maggiore svantaggio che sono disposti ad accettare, e lo studio deve escludere statisticamente una differenza di quell'entità. Questi studi vengono di solito scelti perché non è possibile usare un disegno volto a dimostrare la superiorità, come un confronto con il placebo, e dipendono dal fatto che il farmaco di confronto abbia funzionato come previsto nello studio. In SURPASS-CVOT, la tirzepatide è stata confrontata con la dulaglutide, un farmaco che aveva già dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari, ed è risultata non inferiore per infarto, ictus o morte cardiovascolare.
Uno studio in aperto è uno studio in cui sia i partecipanti sia i ricercatori sanno quale trattamento riceve ciascuna persona.
Gli studi vengono condotti in aperto quando la cecità è impraticabile o non etica, per esempio quando i trattamenti sono completamente diversi, come un intervento chirurgico e un farmaco, o hanno forme diverse. Poiché tutti conoscono il trattamento, i risultati sono più esposti ai bias consci e inconsci che la cecità serve a limitare, per esempio nel modo in cui vengono valutati gli esiti. SURMOUNT-5, uno studio di fase 3b che ha assegnato in modo casuale 751 adulti con obesità a tirzepatide o semaglutide, era in aperto.
Uno studio osservazionale esamina persone che ricevono un trattamento nell'ambito delle normali cure mediche, senza che siano i ricercatori a decidere chi lo riceve.
Tra i disegni più comuni ci sono gli studi di coorte, che raggruppano le persone in base ai farmaci che hanno assunto, e gli studi caso-controllo, che le raggruppano in base al fatto di aver avuto o meno un determinato esito. Senza randomizzazione i risultati sono più esposti ai bias, per cui queste evidenze partono da un livello di certezza più basso rispetto agli studi randomizzati, ma possono fornire dati su danni rari che gli studi clinici potrebbero non riportare. Uno studio del 2024 su pazienti visitati da oculisti in un centro universitario ha rilevato un'associazione tra la semaglutide e una malattia del nervo ottico chiamata NAION, ma i suoi autori hanno affermato che, in quanto studio osservazionale, non poteva stabilire un rapporto di causa-effetto.
Uno studio preclinico testa un potenziale medicinale in laboratorio o sugli animali, prima che venga somministrato alle persone, per rispondere a domande di base sulla sua sicurezza.
Questo tipo di ricerca non sostituisce gli studi su come un farmaco agisce nel corpo umano. Negli Stati Uniti, chi sviluppa un farmaco deve fornire alla FDA dati sugli animali, comprese evidenze sui danni gravi (tossicità), prima che possano iniziare gli studi sulle persone. Una revisione sistematica del 2025 sul BPC-157 ha trovato 35 studi preclinici ma un solo studio clinico, e mentre gli studi preclinici sulla sicurezza non hanno mostrato effetti avversi, non c'erano dati clinici sulla sicurezza nell'uomo.
Uno studio randomizzato controllato è uno studio in cui è il caso a decidere quali partecipanti ricevono il trattamento in esame e quali un termine di confronto, come un placebo o un altro farmaco.
La randomizzazione tende a rendere i gruppi simili per i fattori che influenzano l'esito, noti e non noti, e insieme alla cecità aiuta a evitare bias nell'assegnazione dei trattamenti. Gli studi senza randomizzazione sono più esposti ai bias, per cui l'approccio GRADE usato da Cochrane fa partire le evidenze da studi randomizzati da un livello di certezza alto e quelle da studi non randomizzati da un livello basso. Nello studio STEP 1, 1.961 adulti con sovrappeso od obesità ma senza diabete sono stati assegnati in modo casuale a semaglutide o placebo, entrambi associati a un programma per lo stile di vita, per 68 settimane.
L'uso off-label consiste nel prescrivere o usare un medicinale approvato al di fuori di quanto previsto dalla sua scheda tecnica ufficiale, per esempio per una condizione diversa, in una forma diversa o a una dose diversa.
Negli Stati Uniti, una volta che la FDA ha approvato un farmaco, gli operatori sanitari possono generalmente prescriverlo per un uso non approvato quando lo ritengono appropriato dal punto di vista medico per il loro paziente. Questo può accadere quando per una condizione non esiste alcun trattamento approvato, o quando i trattamenti approvati non hanno funzionato. La FDA non ha stabilito che un farmaco sia sicuro ed efficace per i suoi usi non approvati.